精确预测药物制剂的体内生物药剂学行为对于高效的药物开发至关重要。药品溶出度试验作为一种模拟药物制剂在体内溶出或释放的体外试验方法，通常作为体内替代方法为药品的体内生物等效性研究和体内外相关性(in vitro-in vivo correlation，IVIVC) 研究提供信息和指导。不同国家根据自身国情对溶出度测定及评价方法的要求有所不同。通过查阅国内外文献，本文主要梳理了口服固体制剂溶出度测定及评价方法的异同点，为我国仿制药质量一致性评价工作提供借鉴。
溶出度测定方法
溶出介质
日本自1998年开始实施“药品品质再评价工程”，其《仿制药生物等效性试验指导原则》中要求使用4 种介质进行仿制制剂与参比制剂的体外溶出测定。美国FDA药品审评中心于2004年1月起推出“固体制剂溶出曲线数据库”，选取1条最能反映制剂内在质量的溶出曲线。欧洲药品管理局(EMEA)、世界卫生组织(WHO)及我国的指导原则中均规定至少应选择3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察。
本文统计了135篇国内近5年的文献，其中仅58％使用至少3种介质，42％仅使用1种或2种介质即判定仿制制剂与参比制剂体外溶出相似。由于人体消化道pH值存在较大的个体差异，因此4种介质溶出曲线的比较能较全面地考虑到药物在人体实际吸收部位的pH 环境。
目前药典溶出度检查中使用最多的溶出介质有水、各种浓度的盐酸、磷酸盐缓冲液和乙酸盐缓冲液。为了更好地模拟体内环境，近年来对生物相关介质(biorelevant media) 的研究越来越多，如模拟空腹或餐后胃液及肠液的生物相关介质。
溶出装置
考察药物体外溶出的装置主要有两类，第一类是各国药典收载的法定溶出装置(表1)，第二类是研究者为了提高溶出试验的体内预测性而改进或发明的仪器装置。本文主要介绍篮法、桨法、往复筒法和流通池法的应用进展，以及改进或发明的仪器装置。
篮法和桨法
各国药典中均有收载这2种装置，其原理是基于搅拌或旋转强制介质产生对流，使得药物在介质中溶出，因此这2种装置中存在潜在的流体动力学。Baxter等采用计算流体动力学(CFD)模型证明桨法装置中的剪切应变环境的多样性。试验研究了3种不同类型的片剂，结果表明，当片剂被固定于2 个不同位置(相距2cm，用CFD模型选择的能将剪切速率差异最大化的位置)时，其溶出度有显著差异。
往复筒法
1995 年USP 23版收载了该法(第三法)，应用于缓释制剂，特别是小丸( 或微丸) 制剂的释放度检查。该装置类似于崩解仪，最适合体内不崩解的制剂。Ferrari等用往复筒法评价甲硝唑结肠定位释药微丸的体外释放度。Jantratid等研究难溶弱酸性药物RZ-50脂质混悬液软胶囊，结合体内吸收曲线，比较桨法和往复筒法对体内行为的预测性。结果表明，由于脂质在介质中的低分散性，使用桨法时只能观察到极低的药物释放，而往复筒通过在介质中乳化药物制剂促进药物的释放。
流通池法
1995 年USP 23版收载了该法(第四法)，该装置能够持续提供溶出所需的漏槽条件，可用于篮法和桨法中有饱和度问题的药物。Jantratid 等采用往复筒法和流通池法评价了双氯芬酸钠调释微丸的体外释放，并与篮法和桨法比较，结合体内吸收曲线，评价IVIVC。结果表明，篮法和桨法由于不能模拟餐前餐后体内环境，IVIVC较差；而往复筒法和流通池法能较好地模拟上述环境，具有良好的IVIVC。
压力溶出装置(dissolution stress test apparatus)
Garbacz等发明了一种压力溶出装置，该装置包含一个中心轴及6个球形钢丝筛网，药物制剂置于球形筛网中，每个球形筛网在一个单独的溶出杯内运转，每次旋转时，球形筛网一半时间浸在溶出介质中，另一半时间暴露在空气中。
溶出度评价方法
科学合理地评价固体口服制剂的体外溶出行为，是判断其体内生物利用度和生物等效性的重要前提。尽管仿制制剂和参比制剂的溶出曲线相似并不意味着两者一定生物等效，但该法可降低两者出现临床差异的风险。溶出曲线相似性的比较方法包括模型依赖法和非模型依赖法，本文只介绍目前常用的非模型依赖法中的f2相似因子法，其原理是基于生物等效性的基本假设进行体外溶出度的等效性评价，认为仿制制剂与参比制剂的累积溶出率差的平方和最小。
对于缓控释制剂体外释放度的测定，国外已有比较成熟的方法，如采用往复筒法测定小丸(或微丸) 制剂的释放度时能更好地拟合IVIVC。与国外药典相比，我国药典收载的法定溶出装置有待进一步完善。
对于f2相似因子计算时间点的选取原则以及溶出曲线相似性的判定标准，日本指导原则的要求最低，目前我国指导原则基本上是参照美国。笔者建议我国研究者进行仿制时要严格要求，愈是严格，其后生物等效性试验成功的概率将愈高。
在我国药物研发中，较少考虑溶出度试验与体内生物利用度的相关性，建议我国药品审评部门加大对溶出度试验的审评力度，完善仿制药评价制度并逐步提高标准，考虑生物等效豁免，借鉴国外成功经验并与国际接轨，以此来促进我国药品生产工艺的提高，推动药品生产企业对制剂工艺的深入研究，提高仿制药质量的同时加快仿制药的开发进程。
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