一份不科学的“科学档案”

2008/12/17 20:01:04　 IP:

一份不科学的“科学档案”

2008年12月2日“科学时报”以头版提要，二版整版的篇幅发表了'科学档案’―― '中国科学院院士周维善等讲述一段尘封往事：'青蒿素结构的测定与全合成经过’，原以为从中可以看到一些鲜为人知的历史真相，乃至趣闻，可是在在拜读之后却只收获了深深的遗憾。全文在讲述青蒿素的结构测定和全合成时不少场合是违背历史真实的，科学上也存在一些错误，甚至笑话，而在学术道德上也有严重的问题。因此人们会怀疑此文可能未经周维善院士审阅，或者甚而整个叙述不是周维善院士所为。下面我们将这些问题逐段予以分析介绍。

首先该文在介绍中药青蒿和青蒿植物时就犯了明显的错误，文中附了一张莫明其妙的'不同种类的青蒿’的图，误导读者以为在这些所谓的青蒿中都含有青蒿素，实际上中药青蒿的原植物原包括青蒿（Artemisia apiacea Hance）和黄花蒿（Artemisia annua L.），现经研究青蒿中不含青蒿素，仅在黄花蒿的茎叶中含有青蒿素。文中后面提到“早在公元前2世纪，中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载；公元前340年，东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中，首次描述了青蒿的退热功能；李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。”其中提到的《五十二病方》是长沙马王堆汉墓中的出土文物；东晋的葛洪是公元后281-340年的人，不是公元前的，在他的《肘后备急方》中已记载了青蒿可以用于治寒热诸疟，李时珍的《本草纲目》则是引用了《肘后备急方》中的记载。这一些可能由于周维善院士并不熟悉中药和植物学而犯的错误，但公开刊登出来，而且登在科学时报上，这就不好了。黄花蒿和《肘后备急方》的青蒿记录页见附图。

文中用好几段文字由周维善院士介绍了屠呦呦的贡献，但是其中有较多的出入，详情可参考由当年“五二三任务”办公室人员编辑出版的回忆录《迟到的报告》（张剑方主编，羊城晚报出版社，2006年出版）。其实周维善院士对当时的情况并不清楚，但不知为什么如此尽力鼓吹，周维善院士还讲到'她用沸点较低的乙醚在摄氏60度的温度下制取青蒿提取物，’，大家都知道乙醚的沸点是34.6度，能在60度的温度下提取吗？也许这是科学笑话，由此也可见这些鼓吹的真实性到底有多大。

关于青蒿素的结构测定部分在事实上也有很多出入，1974年北京中医研究院中药研究所的同志来上海有机所要求协作时，开始找刘铸晋先生，后转至周维善先生，接受这一任务。由于周先生当时正承担另一军工任务（抗放）方面的工作，他的小组102组在10号楼，所以具体的青蒿素结构测定则请避孕药组（101组）的吴照华先生专职带着北京中药所的倪慕云和后来的刘静明、樊菊芬在1号楼的227-229实验室进行，日常的业务由避孕药组组长陶正娥管理，从组织关系上讲青蒿素的任务也是她接的，根本不存在周维善院士介绍的独立的青蒿素组，所以青蒿素工作中的问题在避孕药组内一些人员也是参与讨论的。青蒿素结构测定中的一个主要困难是无法在15个碳骨架中安排5个氧原子，当时参加的人员都曾经考虑过这可能是一个过氧化合物，但是过氧化合物不稳定的传统概念又否定了这一想法。后来这一问题的解决是：在1975年4月下旬523任务组的成都会议上，北京药物所于德泉报告了鹰爪素是一个过氧化合物。参加这一会议的上海药物所李英带回这一消息，告诉了吴毓林。在此消息启发下，吴毓林第二天一上班，就在吴照华的227实验室用青蒿素做了一个碘化钠的定性试验，明确了过氧基团的存在。在此基础上，吴照华又用三苯膦的方法作了过氧基团的定量分析，进一步确证了青蒿素是一过氧化合物。因此与周维善院士这次声称的经过： “1975年4月，李英到成都参加全国“五二三项目”中医中药座谈会。在这个会上，梁晓天报告了另一种抗疟药鹰爪素的结构中也有一个M+32峰值，首次宣布这个峰值是一个过氧基团。李英将这个消息告诉了吴毓林，吴毓林又将它告诉周维善。“这时，我们就知道青蒿素中的这个峰也应该是一个过氧基团，并立即开始做实验来证明。”周维善说。”这样的叙述与实际情况是大相庭径的：

1, 在会议上报告的是于德泉，不是梁晓天；

2, 李英带回来鹰爪素是一个过氧化合物的信息，没有带回来有一个'M+32’或'M-32’峰值的信息。奇怪的是周维善院士在文中却三次强调实际上不存在的'M+32’（质谱中只有'M-32’）峰, 希望这是周维善院士的口误；

3, 事实是定性、定量试验确定青蒿素是过氧化合物后才告诉周维善的。其后才判断'M-32’的质谱峰是青蒿素脱去一氧分子的碎片，而不是曾认为是脱去一甲醇分子的碎片。由此说明文中一段“为了分析这个M+32峰，我们费了多少脑筋啊！查资料、与同事讨论、与学生讨论。走在路上想，晚上睡觉也在想，有时半夜睡不着，就起来翻书，一直想啊、想啊，头发都想白了。” 也多少只是记者的文学夸张而已。

而文中下面这一段最关键的一句话：“周维善小组设计了一系列复杂的氧化和还原反应，最终测定出青蒿素的结构。”则问题更是严重。首先，当时没有做过氧化反应，青蒿素分子是一个高度氧化的分子，通常也不能再氧化，这只是一个小问题。主要是这句话所表达的中心思想：'周维善设计了一系列反应，也许再加上对'M+32’的朝思暮想，从而周维善就测定出了青蒿素的结构！’，这是一个绝对错误的结论。实际上周维善并没有最终测定出青蒿素的结构，有机所对青蒿素结构测定的贡献是：

1, 参考鹰爪素的结构，用化学方法明确了青蒿素是过氧化物；

2, 根据青蒿素的波谱数据得出了青蒿素的片段结构，如内酯、3个甲基、4个次甲基等；

3, 根据南斯拉夫Stefanovic从同一植物中分得的青蒿素B（arteannuin B）的结构，提出其与青蒿素结构可能有相似性；4, 为当时已收集了青蒿素单晶X－衍射的数据，正要进行计算的中科院生物物理所，提出了一个青蒿素初步结构作为他们计算时参考。最终1975年的12月生物物理所由单晶X－衍射得到了青蒿素的相对构型，根据青蒿素B的结构则可推测得绝对构型；1979年还是由生物物理所通过反常的X－衍射分析最终肯定了青蒿素的绝对构型。令人惊讶的是在这一长篇的周维善院士的科学档案中竟只字不提生物物理所的贡献，档案如为了突出周维善院士的成就，可以有意不提有机所其他人的工作，但是，故意忽略或甚至抹杀生物物理所的贡献则是学术上的不道德行为，将为学术界所不齿。希望这不是周维善院士的本意！

有机所和北京中药所的具体工作人员这期间做了大量反应，在学术和应用二方面都是极有意义的，如青蒿素的氢化反应证明了过氧的存在，也证明了过氧是青蒿素抗疟的活性基团；青蒿素的钠硼氢还原反应给青蒿素的衍生物的合成提供了可能；青蒿素的碱处理反应为后来青蒿素的定量分析提出了方法。而这一些贡献在这份档案中都不提起，这样的处理也是极不应该的。

因此在该文中“结构 论文 专利”实在是令人十分遗憾的一节。

更不幸是该文另一核心章节'合成 竞争 成功’也同样令人十分遗憾。该节一开头就提到“他说：“因为这个结构是根据光谱数据解读出来的，也是由光谱数据证明的，还是一个相对构型，究竟对不对，还需要通过实验全合成了，证明对了，才能说这是青蒿素的绝对构型，这才是最后的证明。”但这个说法是不对的，一个X－衍射分析确证的天然产物结构不存在需要全合成来作最后的证明。天然产物全合成有很高的学术意义，对非晶体的天然产物全合成今天也仍保留证明结构的功能，但从周维善院士要对很好结晶的青蒿素进行全合成的理由看来，要么是周维善院士的学术思想还停留于X－衍射分析出现前的年代，要么也许是周维善院士忘记了青蒿素的相对构型和绝对构型都已由生物物理所的X－衍射分析确定了的事实。

可能由于周维善院士年事已高而忘记了30年前当时的情景，也可能由于'科学时报’记者记录的失误，有机所青蒿素全合成工作实际开始于1978年，部分研究人员则更早于1977年就开始合成路线的设计和原料的探索，1978年提出了以香草醛或青蒿素B为起始原料的全合成最初设计路线，上报科学院作为重点课题。大约4月间正式组建了七个人的青蒿素合成小组（105组），由101组和102组抽人组成，组长周维善先生，周先生因还在室里和其它组里担任负责工作，所以要吴毓林担任副组长，青蒿素合成的其他组员还有吴照华，沈季铭，许杏祥，朱杰和张景丽，其中吴照华和沈；许和朱；张和吴毓林分成三个小小组进行实验工作。其中吴毓林和吴照华的参加也应该是一件顺理成章的事，他（她）们都参加了青蒿素的结构测定，吴毓林是黄鸣龙1962年的研究生，吴照华曾是黄鸣龙实验室的助理研究员。这一七人小组于1979年底已经完成了第一阶段的工作（从香草醛出发合成青蒿素降解产物和从青蒿素B 出发的探索工作）。1981年在科学通报上报道了前一工作，作者为许杏祥、吴照华，沈季铭，陈朝环，吴毓林和周维善。此后，部分成员由于出国或任务变动，只留下许杏祥、朱杰和黄大中继续在周维善院士的领导下进行青蒿素全合成主要路线的工作，直至最后完成。 俗话说“一个好的开端是成功的一半”，中国人的美德是事业成功之际，一定会想起当初开始时共同奋斗的战友。可惜的是我们在这段文字中没有看到这种美德。不过，我们记得20年前在青蒿素全合成成果获国家自然科学奖二等奖的报奖材料中，周维善院士还是签字肯定了所有早年参加者的贡献，只是今天又被尘封了而已。

在接下去的段落中周维善院士和许杏祥研究员都反复强调了青蒿素全合成工作的艰巨，周维善院士还回忆了1982年的决心：“青蒿素不全合成成功，我决不退休！”，十分生动。由此读者想到接下来就可以看到他们发明了什么新的方法，采取了什么特别的措施，克服了困难，但是纵览整节我们都没能发现这方面的介绍，却只有下面一句意在糊弄外行的介绍：“在青蒿素的全合成设计中，最关键的一步是如何加入过氧基团，在试过多种方法后，许杏祥提出以青蒿酸代替香草醛作为合成的起始物。” 从事有机合成的人看来这可真是一件不可思议的事情，用青蒿酸代替香草醛作为起始原料怎么就可以解决引入过氧基团的难题呢？这是二件不相关的工作，也许只有周维善院士和许杏祥研究员能够说出其中的奥妙。在这里还值得指出的许杏祥不是提出以青蒿酸代替香草醛作为合成起始物的第一人，1980年上海药物所邓定安等从青蒿中分到了青蒿酸，定出了结构。不久，这一信息传到有机所，并指出青蒿酸可能可用于青蒿素的半合成，吴照华和张景丽在得到这一消息的第二天专程到上海药物所拜访了邓定安。

这一章节最大的问题，也是最奥妙的地方是它节中前后二段话，前一段话是“青蒿素合成之初，正是中国实行改革开放之际。瑞士罗华制药到中国考察，并到上海有机所访问，周维善向他们详细介绍了青蒿素的结构。不久后，周维善的小组就获知瑞士也在做青蒿素的全合成。”“ 一场竞争开始了，但实验相当困难。”；后一段话是““这是一个非常重要的建议！”周维善说，“经组里同志，特别是许杏祥和朱杰的细心努力，青蒿素的合成终于实现了，合成的青蒿素与天然青蒿素完全一致，那天是1983年1月6日，全组同志真是无比高兴。”这二段话连起来就是明白无误地告诉读者：周维善院士和许杏祥研究员在这场竞争中获得了胜利。事实果真是如此吗？

作为有基本学术操守的科学家来讲，在报告自己工作的时候，一定会提到在此之前其他科学家相类似的工作成就。周维善院士25年前在'化学学报’的论文中也是这样做的，论文中就特别加注：已见到瑞士Hoffmann-La Roche公司青蒿素全合成的文章，但是为什么25年后却又尘封了呢？

事实是瑞士Hoffmann-La Roche公司（即周院士说的罗华公司）在1982年年中完成了青蒿素全合成，1982年9月15日论文送达美国化学会会志（J. Am. Chem. Soc.），同时消息通报了WHO的TDR，稍后也传到了北京523办公室。按采访记，周维善院士和许杏祥研究员是在1983年1月6日半合成成功；按记录1月19日论文送达化学学报，以特快速度于6月号登出。应该说周维善院士的合成虽不是第一个合成，还可算是第一批合成之一，但在今天的宣传中完全不提Hoffmann-La Roche公司的合成是极不应该的，会被认为是一种形式的弄虚作假，而会受到同行的谴责，作为周维善院士所在的上海有机所也要承担相应的责任。

细心的人们也还会发现在过氧基团的引进方法上，Hoffmann-La Roche公司和周维善院士都是参考了1980年美国化学会会志上的同一篇文献，也许其中还有尘封了的故事没有登录在这份档案中，这也是一件憾事。

总而言之，这一份科学档案是一份十分糟糕的档案，科学上的错误、历史事实的歪曲，不提其他科研人员的贡献，在青蒿素结构测定中'忘记’了生物物理所最终确定青蒿素结构的事实，在青蒿素全合成中则又'忽略’了先于他们的报道。档案中只记录了周维善院士，也许还有许杏祥研究员的功成名就，但是大家看到的除了周维善院士是领导之外，却看不到他在学术方面的任何实质性贡献，看不到有什么新的合成设计思想，也看不到在关键步骤上出了什么主意，这种记录实质上是贬低了周维善院士。因此，从科学道德的角度来看、从整体上来看这都是一份严重损害中国科学院、上海有机所以及周维善院士本人形象的档案，应该尽快采取措施予以更正。

黄花蒿（Artemisia annua L.）

［回复］

2008/12/10 10:48:50　yw123 IP:

此文既有不少科学上的错误，而且还有大量事实上的出入，有损于'科学时报’科学性和真实性，建议撤稿。

青蒿素的故事并未尘封，建议你们看“迟到的报告”（五二三项目与青蒿素研发纪实），广州羊城晚报出版社，2006年出版，由当年全国五二三办公室的同志编写，张剑方主编。