The BMJ: 痛风管理的最新指南

• 蒋欣彤 译

• 穆荣   校

• 北京大学人民医院风湿免疫科

痛风是最常见的炎性关节病，在英国的发病率稳步上升，从1997年的1.5%增至2012年的2.5%^1,2。痛风以关节及组织内单尿酸盐结晶的沉积为主要特点，常表现为间歇性疼痛发作，继以较长的缓解期³。本篇文章总结了最新的痛风管理指南，并且对长期降尿酸治疗（UTI）进行了分析。

痛风的主要危险因素是什么？

持续的高尿酸血症是痛风最为重要的危险因素，可以由尿酸产生过多或排出过少所致^2,3。病理性的高尿酸血症定义为血清尿酸浓度高于408 μmol/L，体外环境下，如果与体内的pH和温度相同，高于该浓度的尿酸即可自发形成单尿酸盐结晶。对大部分痛风患者来说，尿酸的排泄过少是高尿酸血症的主要原因。其他与痛风发生有关的因素还涉及药物的使用（利尿剂、环孢素、小剂量阿司匹林）、肾功能不全、大量进食红肉及海鲜，以及过度饮用含果糖的饮料及饮酒（特别是啤酒和烈性酒）^2,3,4。

怎样诊断痛风？

尽管血尿酸水平的增高会大大增加痛风的发生风险，但仅仅有高尿酸血症并不足以诊断痛风，因为大部分患有高尿酸血症的人并没有患痛风^3,5。但是，慢性高尿酸血症与反复痛风发作相关，并且会导致痛风石形成、慢性痛风性关节炎和侵蚀性关节炎⁶。虽然痛风的确诊是基于在关节液中证实单尿酸盐结晶的存在，但是在初级医疗中很少开展这项检查²。

痛风与其他特定合并症或生活方式有关吗？

目前，没有确凿的证据显示升高的血尿酸水平会导致冠心病、肾功能下降、高血压和2型糖尿病³。有部分数据显示升高的血尿酸水平可能与患有心血管及肾脏疾病的患者的不良预后相关。因此，英国风湿病病学会推荐在痛风患者中进行心血管危险因素的评估，其中包括吸烟、高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、肥胖和肾脏疾病²。

尽管有观察性研究显示饮食因素与痛风的发生相关，目前仍缺乏高质量随机对照研究的证据⁷。少量证据提示，体重减轻与血尿酸轻度减低相关^8,9。指南推荐痛风患者合理的生活方式，如运动、体重控制和健康饮食，以降低心血管事件及其他并发症的风险^2,10。

痛风急性发作的治疗

痛风急性发作的治疗应该越早开始越好^2,10,11。非甾体抗炎药（NSAID）和秋水仙碱是治疗痛风急性发作的首选推荐，全身激素则仅用于对NSAID和秋水仙碱无反应或不耐受的患者^2,10,12。

NASID

尽管指南推荐NASID治疗急性痛风发作，一项Cochrane综述（包含23个临床试验，2 200名被调查者）的作者仅找到有限的证据来支持这一观点^{2,10,11,13,14}。然而，他们指出这些数据与临床指南推荐并不矛盾，指南主要是基于观察性数据、专家意见以及在其他炎症状态的应用经验。在缓解疼痛方面，一些证据显示全身用激素与NASID可同样获益。

不同的NASID治疗痛风没有显著的临床差异¹²。对合并肾功能不全、心力衰竭、心血管疾病、目前或既往有消化道穿孔、溃疡或出血等合并症的痛风患者，NASID可能不适合。对NASID相关消化道并发症高风险的患者，应给予质子泵抑制剂^2,10。

秋水仙碱

在一项Cochrane的综述中（包含2个临床试验，124名被调查者）¹⁵，高剂量和低剂量的秋水仙碱都可以减少急性痛风的疼痛，但高剂量与胃肠道不良反应增加相关（其中1项研究显示：腹泻23%比77%，严重腹泻0比19%¹⁶）。

一些指南推荐小剂量秋水仙碱治疗^10,11,12。英国风湿病学会（BSR）推荐秋水仙碱剂量为0.5 mg，2~4次/天，同时也指出了高剂量常常与胃肠道不良反应相关²。在英国，秋水仙碱的许可剂量为首次1 mg，1小时后再予0.5 mg；12小时后可以重复给药，最大剂量为每8小时0.5 mg，直至症状缓解；整个疗程的总剂量不超过6 mg，疗程的间隔应不少于3天¹⁷。

在中度肾损伤的人群中，推荐降低秋水仙碱的起始剂量，或延长给药间歇。在服用细胞色素P450 3A4抑制剂（如利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑和地尔

）或P-糖蛋白抑制剂（如环孢素）并且肝肾功能正常的患者中，秋水仙碱的剂量应根据相互作用的药物减少50%或75%^17,18。已有病例报道显示，有肾损伤的患者在同时服用辛伐他汀或阿托伐他汀时，服用秋水仙碱可发生肌病与横纹肌溶解^2,17。

皮质类固醇激素

欧洲抗风湿联盟（EULAR）和BSR的指南推荐在不能耐受NASID和秋水仙碱的患者中，可以应用短程（3~5天）口服激素（泼尼松龙30~35 mg/天）的治疗方案^2,10。尽管在急性痛风时关节腔注射激素没有随机试验的证据支持，临床经验和专家共识均建议该注射有效，尤其适用于影响单关节或有合并症而禁忌其他治疗的痛风患者^2,14,19。

单药治疗不能控制的急性痛风发作患者，可用NASID联合激素关节腔注射、口服激素或秋水仙碱²。

白介素-1抑制剂

卡那奴单抗（9 928英镑/剂）价格昂贵，Cochrane综述提示其疗效有限^20,21。英国国家健康与临床优选研究所（NICE）没有发布卡那奴单抗的使用指南。此外，苏格兰和威尔士的国家健康体系（NHS）均不推荐使用该药^22,23。

降低痛风复发风险

什么情况应该使用ULT？

ULT预防痛风发作及长期并发症的有效性仍饱受争议。更新的EULAR和BSR指南建议在首次出现症状后即应与患者讨论，考虑ULT^2,10。反复发作（2次及以上/年）、痛风石、尿酸性关节炎或肾损伤者均推荐ULT。指南还推荐，年轻（<40岁）、血尿酸高水平（≥480 μmol/L）、使用利尿剂，或存在合并症（肾功能不全、高血压、缺血性心脏病或心力衰竭）的患者应在初次诊断后尽快开始ULT^2,10。推荐更早期开始ULT是基于专家观点，并受流行病学数据中发现的痛风与冠心病及肾病病死率升高相关的影响。然而，目前仍缺乏随机证据。

相反，美国医师学会的指南反对在大部分痛风首次发作或不频繁发作的患者中长期使用ULT¹²。仅有中等质量的观察性研究显示较低尿酸水平的患者痛风发作少于高水平者。

在不同指南中，血尿酸的目标值存在差异。BSR的推荐初始目标值为300 μmol/L²。痛风石已溶解、持续无症状的患者，推荐更高的目标值360 μmol/L¹⁰。EULAR推荐初始目标值为360 μmol/L。很多接受治疗的患者血尿酸并未低至达标¹。

目前，仍缺乏足够的证据推荐无症状高尿酸血症的患者使用ULT¹⁴。

推荐哪些药物？

降尿酸药物的主要种类为减少尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂（如别嘌呤醇和非布司他），和增加肾脏排泄尿酸的促排尿酸药（如磺吡酮和未在英国批准的苯溴马龙）¹⁸。在英国，促排尿酸药的使用有限，往往仅限于风湿专科医师开具处方²。

别嘌呤醇

在肾功能许可时，别嘌呤醇是一线治疗药物^2,10,14。一项Cochrane综述（包含11个临床试验，4 531名被调查者）²⁴发现与安慰剂相比，中等质量证据提示别嘌呤醇(100~300 mg/天)可能并没有减少急性痛风发作的次数，但可以使血尿酸达标的人群比例增加，也不增加不良反应或严重不良事件发生率而导致停药。

在别嘌呤醇治疗前应测量血尿酸浓度，并可以以每月一次的频率复查以调整剂量^2,3。BSR指南建议别嘌呤醇的初始计量为50~100 mg/天，之后每4周增加100 mg，直至血尿酸达标（极量为900 mg/天）²。在临床实践中最常用的处方剂量为最高300 mg/天，但是该剂量可能不足以使血尿酸<300 μmol/L²⁵。

肾功能不全的患者使用别嘌呤醇要酌情减量（表1），并且建议在接受治疗的第1年每3个月进行一次血尿酸及肾功能的监测，之后每年复查^26,27。一项近期研究提示，从合理的起始剂量逐渐调整增量有助于血尿酸达标，而不增加不良反应²⁸。

大部分患者对别嘌呤醇耐受性良好，极少引起发生严重不良反应(0.1%~0.4%)，包括严重皮肤不良反应（SCAR）、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）和Stevens Johnson综合征等²。应提醒服用别嘌呤醇的患者，一旦出现上述皮疹，需立即停药并就医。BSR推荐中国汉族人、韩国人、泰国人应进行HLA-B5801位点的基因筛查，因为该位点有增加别嘌呤醇严重超敏反应的风险。

非布司他

当别嘌呤醇禁忌或不耐受，或血尿酸不能达标时，推荐非布司他作为二线治疗药物^2,10。非布司他也有类似别嘌呤醇的超敏反应报道。美国食品和药品监督管理局（FDA）正在调研与别嘌呤醇相比，非布司他增加心脏相关死亡风险的初步报告^29,30。

什么时间开始ULT？

ULT常在第一次痛风发作缓解后开始。但一项基于3个试验的系统评价显示，在急性痛风发作的过程中即开始ULT并不延长发作的时长，或增加严重程度³¹。痛风发作时，不应该中止ULT。美国风湿病学会的指南建议痛风发作期可以开始ULT^14,25。但EULAR和BSR的指南仍推荐ULT最好延迟到炎症消退后，即患者无疼痛后再商讨ULT^2,10。

开始ULT时，应考虑预防发作。根据近期的2篇系统评价，BSR推荐服用秋水仙碱0.5 mg 1~2次/天，至6个月²。

对秋水仙碱不耐受的患者，需要几个月的小剂量NASID加胃保护剂治疗。

BMJ 2018;362:k2893 doi: 10.1136/bmj.k2893