肝源性糖尿病发病机制研究进展

肝脏是葡萄糖代谢的主要器官，肝脏功能受损往往影响正常的糖代谢，甚至可出现糖耐量减低或糖尿病，这种继发于慢性肝功能损害的糖尿病统称为肝源性糖尿病(Hepa.togenic diabetes，HD)。近年来肝源性糖尿病的发病率有明显增加趋势，正逐步得到人们的关注。对于HD发病机制目前尚无定论，许多学者开展了大量的研究，推动了本领域的学术进步，现将近年来国内外研究进展综述如下。

胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是HD发病的基本机制。胰岛素抵抗主要在肝脏、肌肉和脂肪组织，近年来认为胰岛素抵抗也涉及脑、胰、肠等器官组织间的信号传导。胰岛素抵抗机制复杂，受代谢、运动、营养、免疫等多种因素影响。现认为与胰岛素受体的基因突变关系密切，突变的结果导致细胞表面胰岛素受体数目减少及功能缺陷，一方面使之与胰岛素亲和力下降；另一方面使受体的酪氨酸激酶活性降低，直接干扰胰岛素在体内的作用。Shimoda曾在18例乙肝患者的胰腺组织中检测到HBV抗原与肝内HBV抗原量呈平行关系。非酒精性脂肪肝与2型糖尿病的研究显示肝脏脂肪浸润程度与胰岛素抵抗关系密切。糖尿病轻重与肝损害程度成正比，肝硬化时肝细胞酪氨酸蛋白激酶明显减少，反映细胞内胰岛素受体后效应减弱，造成受体后缺陷，使胰岛素不能发挥作用；同时，胰岛素受体的缺陷及胰岛素的低敏感性也是血糖升高的重要原因。总之，慢性肝病可能与胰岛素抵抗互为因果，互相促进导致恶性循环。

细胞因子及酶代谢异常

慢性肝病时释放的炎性因子、细胞因子以及激素(胰岛素、胰高血糖素、生长激素、游离脂肪酸等)代谢异常，同时参与了糖代谢紊乱的发生与发展。肝功能障碍时，糖代谢的酶如葡萄糖激酶、糖原合成酶、己糖激酶等酶的活性下降，糖原的合成及葡萄糖利用减少，导致餐后血糖升高；同样因糖原储备不足，空腹血糖反而有所下降；另一方面，肝功能受损时，参与糖酵解、三羧酸循环及糖原代谢的有关酶如葡萄糖激酶、糖原合成酶、己糖激酶等酶的活性下降，糖原的合成及葡萄糖利用减少，导致血糖升高；同时白蛋白合成减少，结合皮质醇减少，游离皮质醇增加，促进糖异生。

胰腺组织损伤

近年来研究表明，肝脏和胰腺有着相似的组织结构和胚胎起源。肝炎病毒除损害肝脏外，对胰腺也有直接损害和亲和力；表现为胰岛直径增大，胰岛肥大，α和β细胞增多等改变，此系内源性胰岛素抵抗的组织病理反应。如果这种情况持续存在，胰岛中就会出现透明变化和纤维化。胰岛中α和β细胞数量减少，体积变小，细胞变性。p细胞不能分泌成熟胰岛素，而分泌更多的前体胰岛素(变性胰岛素)，使血中总胰岛素增加，真性胰岛素缺乏。病毒感染时，病毒基因与胰岛DNA的整合也可产生变性的胰岛素。这些不成熟的胰岛素可对“真性”胰岛素产生竞争性抑制，占用为数不多的受体，却不能发挥正常作用。

慢性肝病特别是病毒性肝炎存在着肝炎病毒及其免疫复合物可同时损害肝脏和胰岛β细胞，导致胰腺功能减退，胰岛素分泌相对或绝对不足，此类情况常在肝炎发病几周后出现，其可诱导自身抗体和免疫失调，具体机制有待于进一步研究。并且由于慢性肝病糖耐量减低，可长期刺激β细胞，使β细胞负荷增加，胰岛体积增大，β细胞对葡萄糖应答增强，由于β细胞长期处于胰岛素高分泌状态，导致胰岛透明性变和纤维化，胰岛缩小，数目减少，最终

造成β细胞功能衰退。另外，慢性肝病时，机体血钾降低，可使胰岛β细胞变性，胰岛素合成、分泌减少。

门腔静脉分流

门.腔静脉分流可以使体内多种物质都不必经过肝脏的代谢而直接进入体循环，其灭活功能相对减弱，必然导致血糖升高，可能导致以下几种结果。首先，出现餐后高血糖：口服糖类时，可以直接进入体循环，那么，肝对葡萄糖的摄取率降低，出现葡萄糖“逃逸现象”；其次，出现高胰岛素血症：侧支循环开放使胰岛素不通过肝脏直接进入体循环，影响了胰岛素的灭活途径；再次，加重胰岛素抵抗：血液中的胰岛素拮抗物质如胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素及游离脂肪酸不必经肝脏清除。

病毒因素

肝炎病毒及其免疫复合物或毒物可直接损害胰岛β细胞。乙型肝炎病毒是一种亲肝而又具有泛嗜性的病毒。1981年Shimoda首先在血清HbsAg阳性的尸检胰腺组织中检出HBVDNA。此后，随着核酸分子杂交技术的不断进步，在动物和尸检的肝外组织中不断检出HBVDNA。陆立在对12例慢性乙型肝炎病毒感染合并肝炎后肝硬化患者胰腺组织切片光镜下观蹇发现胰岛α和β细胞均有所改变，并伴有病毒颗粒存在，提示DNA阳性可能会导致胰岛β细胞不能分泌成熟胰岛素，而分泌更多的“假性胰岛素”，谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)和胰岛细胞抗体(ICA)可能是乙肝病毒感染导致机体免疫紊乱所诱发产生的一种针对胰岛细胞及其细胞成分自身免疫抗体。李雪梅等对HBV或HCV感染者胰腺组织检查中发现，HBsAg或／和HBcAg定位于胰腺腺泡细胞质内，阳性表达细胞呈小灶状或单个散在分布于胰腺组织内。胰岛内的HBsAg阳性细胞的分布类似于腺泡细胞，有的位于胰岛的边缘，有的位于胰岛的中央；而HBcAg阳性胰岛细胞多数为弥漫着色，且多见于糖代谢异常组。崔春吉在对660例大样本肝病病例的分析中得出结论：说明肝硬化患者并发糖尿病与嗜酒无明显关系，而与丙型肝炎病毒感染有明显关系，故清除丙型肝炎病毒感染可能有助于降低肝硬化患者糖尿病的发生率。

营养因素

肝病和糖尿病均为全身性疾病，两病并存，相互影响，使病情更加复杂。肝病病人的高糖饮食和保肝治疗中大量使用葡萄糖注射液，亦是损害胰岛功能的主要原因，导致血糖升高，加重胰岛细胞负担，使胰岛功能减退。另外，由于精致的、含糖类的植物性食物摄人过多，导致植物蛋白摄入过多，亦会影响肝细胞修复。而营养缺乏可使胰岛p细胞变性，影响胰岛素的合成和分泌，使周围组织对胰岛素的反应性降低。而长期摄食高糖或静脉输注大量葡萄糖亦可能过度刺激胰岛β细胞，使之衰竭。＊

药物的影响

肝病治疗过程中，由于高糖饮食，使用噻嗪类利尿剂，长期使用肾上腺皮质激素,可使胰岛功能失调，导致胰岛素相对或绝对不足。如肝硬化患者常因腹水而应用各种利尿剂，其中，噻嗪类(双氢克尿噻)及呋塞米(速尿)对血糖的影响尤大，长期使用可致糖耐量减退，血糖升高。

幽门螺旋杆菌感染

幽门螺旋杆菌(HP)诱导肝源性糖尿病的机制尚不明确，可能与体液免疫有关。近年来诸多研究证明HP感染与糖尿病血管病变有相关性。杨卫文等对l51例肝硬化患者的研究中发现HP阳性肝硬化患者的血糖明显高于HP阴性者和正常人，HP阴性和正常人之间则无显著差异，HP大量感染者明显高于少量感染者，同时HP阳性肝硬化患者肝功能Child C、B级组明显高于A级组，而HP阴性肝硬化患者各级之间无显著差异，说明在肝功能中、重度衰竭HP大量感染时，血糖会显著升高。HP根治后血糖明显下降，提示HP在肝硬化患者糖耐量异常及糖尿病的发生中具有一定作用。

遗传环境因素

目前认为HD的发生有遗传因素参与，也受环境因素影响。肝硬化门脉高压导致门一体分流，引起高内毒素血症，内毒素可诱发肝细胞及血管内皮细胞中的N0合成酶产生并大量释放N0；内源性N0对肝细胞白蛋白合成、肝解毒功能和血液动力学变化起重要调节作用；胰岛β细胞含有同有型N0合成酶，所产生的N0随胰岛素的释放而释放，而N0与I型MD发展过程中胰岛β细胞的破坏有关。因此临床上使用N0合成酶抑制剂在治疗及阻止l型MD的进展具有潜在的应用价值。肝硬化患者血钾正常。但体内钾或可交换钾已有缺失，缺钾可使β细胞变性，影响胰岛素合成与分泌，也可使周围组织对胰岛素反应减低。其他促发因素

药物或毒物如糖皮质激素、降压药、避孕药、酒精等可影响葡萄糖代谢，鹏程等对肝硬化并发HD患者的临床资料进行多因素非条件Logistic分析，提示酒精性肝损伤与乙和／或丙型肝炎病毒感染同时致病是肝硬化并发糖尿病的危险因素，提示慢性酒精中毒是肝硬化患者发生糖尿病的重要危险因素。酒精可造成广泛肝组织损伤，长期积蓄损伤胰腺、垂体等内分泌器官，造成内分泌紊乱，故酒精性肝(ALD)病人存在高胰岛素血症及胰岛素抵抗，诱发或加重HD的发生发展。肥胖是逆向影响葡萄糖代谢的因素；种族(黑人)可能是肝源性糖尿病发病的独立预测因子。.

总之，肝源性糖尿病目前I临床研究有了一定进展，许多发病机制正逐步得到阐明，但依然有许多问题有待进一步深入研究。肝源性糖尿病的发病因素及机制可能是多方面的，我国肝炎病毒尤其是乙肝病毒感染导致的占主要位置，乙型肝炎病毒导致机体的以免疫反应为介导的以肝组织损伤为主的全身反应。因此病毒的因素、机体免疫的因素以及胰岛素受体及代谢因素可能起到较大作用，当然其中哪些环节起决定性作用还有待于进一步深入研究，为临床治疗提供依据。