肿瘤与衰老微环境​

杨守梅  MD

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科技大学附属第一医院西区

肿瘤与衰老“衰老”通常被定义为影响生物的依赖时间的功能衰退，生物细胞损伤的时间依赖性积累认为是衰老的一般原因。而肿瘤和衰老似乎是相反的过程：肿瘤是细胞适应性异常增强的结果，而衰老的特征是适应性的丧失，或许肿瘤和衰老有共同的起源，即细胞损伤过程中为某些细胞带来异常的生长益处，就会最终导致肿瘤的发生。从这个角度讲，“肿瘤”和“衰老”就是细胞损伤的积累过程的两种不同表现。人体衰老的九个细胞上的分子特征：基因组不稳定、蛋白质稳态缺失、端粒磨损、线粒体功能障碍、表观遗传性状改变、细胞间通讯改变、营养感应失调、细胞衰老和干细胞耗竭。

 

衰老微环境与肿瘤进展  衰老微环境驱动肿瘤进展。肿瘤细胞和衰老微环境之间的相互作用，表现在衰老可重新编程间质成纤维细胞群体，细胞外基质(ECM)和免疫浸润，以驱动肿瘤的起始和进展。衰老的微环境还可负面影响控制肿瘤细胞对抗肿瘤药物治疗的反应。许多参与衰老组织进化的因素致自我更新组织最终转化为恶性和增生性生长，或者致生长停滞（即细胞衰老）、凋亡和其他细胞和组织结构成分的降解。随着年龄的增长，罹患肿瘤风险以及组织和细胞中许多这些退化特征呈指数级增长，与衰老的局部和系统微环境之间的复杂相互关系，以及对肿瘤的起始和进展的贡献绝对有关。在衰老过程中，全身不同的基质组织环境可能会发生不同的重编程，从而影响肿瘤的生长和进展。

 

衰老的基质稳态：组织内的基质微环境由各种成分组成，包括成纤维细胞、内皮细胞、周细胞、脂肪细胞、ECM 和免疫细胞，在组织稳态中起着重要作用。成纤维细胞是全身组织中最常见的基质成分。衰老过程中成纤维细胞发生的变化也可能因器官部位而异，并且通常涉及衰老。在衰老背景下的拮抗多效性被定义为一种单一的基因性状，该基因性状在生命早期引起一种有益的和增强健康的表型，但在年老的生物体中，后来就变得有害了。细胞衰老是拮抗多向性的典型例子，而衰老细胞的积累是与衰老相关的关键病理特征之一。细胞衰老的关键特征之一是表观遗传基因表达的广泛改变，细胞显著增加促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的分泌；这个分泌组被定义为与衰老相关的分泌表型。SASP 被认为由大约 75 种分泌因子组成，许多这些分泌因子是在使用致癌基因诱导衰老模型的研究中发现的， 可能是有益的，提醒免疫系统注意组织损伤或需要清除衰老细胞，但也可能是有害的，因为其在驱动肿瘤细胞侵袭和进展方面发挥作用。其细胞衰老在肿瘤细胞的调节中起着重要作用，其中正常细胞的致癌转化可导致其衰老，最初阻止其生长。尽管基质细胞程序性衰老具有稳态的重要性，但随着时间的推移，与年龄相关的SASP细胞积累可以通过重新编程原发和转移性微环境，使其处于更有利于恶性细胞生长的状态，从而促进癌症进展。由致癌基因、复制、应激或治疗诱导的细胞衰老启动模式显著改变了这些细胞分泌的SASP因子，也并非所有的细胞衰老都是平等的，也不可能真正表明衰老。

 

结构和衰老ECM：除了分泌因子外，成纤维细胞也在形成ECM中发挥作用。ECM主要负责大多数组织的结构完整性，并控制蛋白质和细胞特异性在体内的运输。ECM的组成部分作为细胞表面受体(如整合素)的配体，并控制中心的稳态过程，包括粘附、凋亡、增殖、迁移、存活和分化。ECM是高度动态的，在降解和沉积之间微妙的平衡控制下不断进行重塑。组织ECM完整性的丧失包含了癌症的标志之一，其失调与肿瘤进展和转移密切相关。不同器官间的ECM微环境差异很大，这是由于特定器官结构和功能所需要的复杂变化。虽然在ECM微环境中有许多生物化学线索的多样性，但在刚度和弹性的异质性也在整个身体中观察到，这些因素随着人体年龄的增长而发生显著变化。病理上，配体表达和刚度的多样性在恶性肿瘤进展中发挥了重要作用。

肿瘤免疫微环境与衰老：免疫系统在识别和抑制恶性组织生长中起着至关重要的作用。因此，逃避免疫监视是肿瘤启动、生长和转移的关键步骤。衰老的标志之一是全身低度慢性炎症的增加，这一过程被称为“炎症”。这种持续的炎症反应会导致组织变性和急性炎症的破坏，并且与恶性肿瘤的诱发和进展密切相关。免疫衰老是导致许多与年龄相关的疾病的另一个因素。该过程包含多种因素：胸腺萎缩、 T细胞数量和质量方面的改变等。炎症似乎在加速许多这些过程中起着关键作用，因为与该过程相关的慢性炎症信号和反应通常是抑制性的。年龄诱导的免疫衰老主要发生在效应T细胞和其他对肿瘤免疫至关重要的免疫细胞类型中。这些变化可能导致老年人中更多免疫抑制细胞群的激活和浸润，这可能是他们增加癌症和转移易感性的关键。

 

衰老与抗肿瘤药物治疗治疗反应老年肿瘤患者的治疗中，与年龄相关的健康问题决定了是否可以以标准剂量安全地使用可能有益的治疗并提高生存率。约 50% 的肿瘤发生在 65 岁以上的患者，然而这个年龄以上患者的临床试验数据非常有限。参加抗肿瘤药物治疗临床试验的患者中 40% 超过 65 岁，10% 超过 75 岁。其代表大多数肿瘤发生时的真实临床年龄的真实性值得商榷。靶向化疗诱导的年龄相关性肿瘤事件加速可能有潜在的临床益处，从而降低细胞毒性和提高生存率。在许多情况下，不管肿瘤的位置如何，老年患者的化疗耐受性良好，并延长了生存期。考虑到决定老年人化疗方案的一个很大的临床因素是治疗的好处是否大于副作用，需要进一步的研究来更好地了解分子水平上的细胞毒性作用。靶向治疗代表了个性化护理的标准，旨在针对肿瘤细胞或TME，以特定的驱动该肿瘤类型的个体生长和进展。虽然有许多患者的肿瘤最初对靶向治疗有反应，但有很大一部分患者变得有耐药性。有许多研究表明，内在信号通路的直接变化与靶向治疗的耐药性有关；然而，这些变化与微环境之间的直接关系并没有很好地定义，特别是与年龄有关。与化疗和放疗相比，靶向治疗往往有更少的脱靶效应，因此，细胞似乎经历了更多的内在变化，基于基因突变、表观遗传改变和基因组不稳定性，以诱导耐药性TME。随着年龄的增长，免疫谱和功能发生了巨大的变化，针对老年人免疫系统的治疗具有相3当大的临床意义。尽管如此，仍然很少有直接的研究评估免疫疗法在老年癌症模型中的疗效。对已发表数据集的深入审查揭示，目前可用的免疫检查点抑制剂在老年人中非常有效。

 

衰老的微环境可能对肿瘤进展产生巨大影响。基质和免疫群体中与年龄相关的正常变化可能共同推动肿瘤细胞从初始或缓慢生长状态发展为高度侵袭性和转移性疾病。

作者  杨守梅  副主任医师 医学博士  专家门诊时间：周一上午

 附：肿瘤营养与代谢治疗科

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