患者临床现象与肿瘤营养代谢

肿瘤特医讲坛（六）

患者临床现象

与肿瘤营养代谢

AUTHOR

李苏宜 MD

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科技大学附属第一医院西区

肿瘤患者能量-营养素异常代谢发生机制

机体荷载恶性肿瘤（或曾经荷载恶性肿瘤）为始动因素，在与肿瘤组织“对峙”状态前提下，机体在较长时间内都处于中低度应激状态。肿瘤病灶分泌分解机体组织因子和致机体全身炎性反应因子，机体全身炎性反应被激活，神经内分泌应激反应激活。TNF-α、IFN-γ、脂肪动员因子、蛋白质动员因子、IL-6、IL-1等细胞因子参与。宿主机体处于应激状态。导致机体能量-营养素吸收代谢发生障碍致宿主摄食减少、体重丢失和肌肉减少。“中低度应激状态”带来了神经内分泌激素、代谢分解因子、炎症细胞因子、 自由基水平的异常，这样的代谢紊乱造成肿瘤患者机体能量氮量负债、抗肿瘤治疗效果欠佳、活动能力和生活质量下降、心理障碍和生存期缩短。

能量消耗增高

肿瘤患者静息能量消耗（resting energy expenditure，REE）差异很大，组织分化程度差、分解代谢显著REE增加明显，组织细胞分化好、分解代谢不显著REE无显著升高，平均REE水平与基础代谢率（basal metabolic rate，BMR）比值＞110%，整体处于高代谢状态。葡萄糖蛋白质转化增加, 脂解增强, 糖原合成加速等耗能过程是机体代谢率增高的病理基础。能量消耗增高明显者机体组成的改变、体重丢失发生率和下降程度也明显，抗肿瘤治疗难度增加，临床结局不良。

患者机体蛋白异常代谢

骨骼肌萎缩、内脏蛋白消耗、瘦组织群下降，低蛋白血症、蛋白质合成减少和分解增加，蛋白转化率升高，血浆氨基酸谱异常。机体处于负氮平衡状态。肌肉蛋白分解为肿瘤代谢提供底物，用于患者肝脏合成肿瘤相关蛋白和急性相反应蛋白，是机体应激状态下一种代偿性炎性反应。血浆色氨酸（大脑5-羟色胺前体）浓度增高，5-羟色胺刺激下丘脑饱食中枢，引起厌食。蛋白质降解机制以泛素-蛋白酶体途径(UPP)为主，TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与肿瘤宿主机体蛋白质分解代谢。蛋白丢失程度与患者短生存期密切相关。

患者机体葡萄糖异常代谢

荷瘤状态应激反应与胰岛素抵抗密切关系。约17%肿瘤患者伴高血糖，消除或减少肿瘤负荷，患者高血糖可缓解甚至恢复正常。晚期患者死亡与血糖异常率及其异常程度均相关。胰高血糖素、肾上腺皮质激素、异源生长激素等肿瘤异位激素诱发胰岛素抵抗产生。肿瘤浸润和大量分泌TNF-a、IL-6等细胞因子，直接损坏或间接诱导胰岛B细胞凋亡、升高急性期反应蛋白为胰岛素抵抗“助威”。

肿瘤组织特殊葡萄糖代谢现象

肿瘤组织内同时共存富氧区、乏氧区。乏氧区肿瘤细胞通过糖酵解方式产能并释放乳酸，部分乳酸以糖异生途径生成葡萄糖。富氧区肿瘤细胞通过氧化磷酸化和有氧酵解方式（Warburg 效应）产能，摄取乏、富氧区细胞酵解产生乳酸用于氧化磷酸化产能。互相协调，代谢共生，乳酸起关键作用。缺氧与富氧区时刻变化，代谢方式随之变化。代谢共生现象促肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、诱导肿瘤血管生成，肿瘤干细胞生成，致抗肿瘤治疗抵抗。

患者机体脂肪异常代谢

肿瘤组织/机体生成脂解激素水平升高，胰岛素抵抗，瘦素、脂联素、TNF-α、IL-6、IL-8等细胞因子作用，内源性脂肪分解加速，体内游离脂肪酸与甘油的转化和氧化加速，外源性甘油三酯水解减弱。患者血浆游离脂肪酸浓度升高，体脂储存下降。肿瘤患者输注脂肪酸将加剧这种异常代谢状态。

临床需要“营养代谢”与

“抗肿瘤药物治疗”同步实施

所有肿瘤患者均应接受营养筛查/评估，确立营养诊断。肿瘤患者完整入院诊断常规包括肿瘤诊断及营养诊断两方面。

营养筛查/评估将患者分为无营养不良、可疑营养不良、中度营养不良及重度营养不良四类。

🔵 无营养不良者可直接进行抗肿瘤治疗；

🔵 可疑营养不良者接受抗肿瘤治疗时需联合饮食指导和营养教育；

🔵 中度营养不良者接受抗肿瘤治疗需联合营养疗法；

🔵 对于重度营养不良者，出于规避“再喂养综合征”的目的，利用3-5天的时间逐步将热量和氮量补充到理论计算量的同一天，行抗肿瘤药物治疗联合营养代谢治疗。

注意，这个时候的“抗肿瘤药物治疗”强调“个体化”治疗原则。所有患者完成第一阶段的抗肿瘤治疗后，要重新进行营养筛查/评估。

肿瘤患者能量需求

20-25kcal /kg /d计算非蛋白质热卡（肠外营养），25-30kcal/kg/d计算总热卡（肠内营养）。其中，碳水化合物50%-55%、脂肪25%-30%、蛋白质15%（非荷瘤者）；碳水化合物和脂肪各占非蛋白能量来源50%（荷瘤者），蛋白质需要量1.5-2.0 g/kg/d，兼顾患者活动和高热等应激状态。

营养干预五种方式呈阶梯状排列，渐次为饮食+营养教育、饮食+经口补充营养制剂、全胃肠内营养支持、部分肠内联合部分肠外营养支持、全胃肠外营养支持。

降低环境葡萄糖浓度

对乏氧肿瘤细胞具选择性毒性，营养疗法过程中应减少葡萄糖供给量。提高脂肪能量来源比率（占非蛋白能量50%左右），选择甘油、果糖替代葡萄糖（各占非蛋白能量10%左右），葡萄糖联合应用适量胰岛素和补钾。血糖波动潜在具促肿瘤生长作用，需保证肿瘤患者血糖水平相对稳定。

ESPEN指南（2009年）推荐，肿瘤患者氨基酸需要量推荐范围最少为1g/kg/d到目标需要量的1.2- 2g/kg/d之间。恶液质患者蛋白质总摄入量1.8-2 g /kg/d，BCAA≥0.6 g/kg/d，EAA≥1.2 g/kg/d。饮食不足时口服预消化水解蛋白配方营养补充，仍不足则静脉补充。

免疫营养素

可降低肿瘤患者机体的炎症状态、阻止机体组织分解代谢、促能量-营养素吸收合成代谢和为生长迅速细胞提供必需营养底物， 包括ω-3多不饱和脂肪酸、精氨酸、支链氨基酸、维生素B1、烟酰胺、谷氨酰胺和核苷酸等。ω-3多不饱和脂肪酸和沙利度胺抑制促炎介质和泛素连接酶及耦合酶表达，阻止UPP途径介导肌肉蛋白分解。抑制促炎介质表达者还包括烟酰胺等。支链氨基酸、左旋肉碱分别在宏量营养素吸收合成过程中发挥作用。维生素B1用于营养不良相关神经症状的防治。

减少/驱除肿瘤负荷

是肿瘤营养代谢调节治疗成功的保障，临床实施难度较大。审慎选择患者及对应“驱瘤”方法（药物治疗、局部物理治疗、减瘤手术，及其联合应用），据循证资料和临床经验，预测治疗反应性和安全性。本着“低毒高效”原则制订“驱瘤”方案，合理联合营养疗法。营养状态改善后，实施依据循证医学的抗肿瘤综合治疗方案。

肠功能障碍

源自肠实质和/或功能损害，致消化吸收，分泌排泄，屏障功能发生的障碍。肿瘤临床多见：肿瘤浸润肠壁、癌性肠梗阻、放射性肠炎、消化道肿瘤术后、化学性肠粘膜损伤、恶液质致肠粘膜萎缩、重度应激反应（严重感染、手术、休克）。是多脏器功能衰竭的始动环节。肿瘤疾病、抗肿瘤治疗常伴肠功能障碍。肠道是能量营养素吸收器官和人体最大免疫屏障器官，维护肠功能及治疗肠功能障碍，是代谢调节疗法的重要组成部分。

预防是关键：积极“驱除”原发因素，注意经口/肠内补充营养制剂、益生菌，审慎选择抗生素, 警惕肠道真菌感染。

抑郁焦虑症

通过中枢神经系统对胃肠、内分泌系统产生干扰，抑制肠动力减少肠粘膜血流量加剧肠功能障碍，致血清神经递质深度变化而加剧机体应激状态。肿瘤患者抑郁焦虑症发生率约为70%，几乎所有肿瘤精神情绪障碍的患者均存在躯体症状，而几乎所有“躯体症状”都有恶心、厌食的表现，甚至呕吐。情绪舒缓协调交感神经和副交感神经活动，弱化机体应激状态。联合应用抗抑郁症、安眠、镇静药物治疗。

肿瘤患者处于“高血凝”状态

高凝状态是肿瘤因素引起的机体凝血、纤溶以及抗凝系统等功能失调，血液的凝固性增高，有利于血栓形成的病理状态。肿瘤患者普遍存在高凝状态，由多种因素综合作用的结果。某些肿瘤细胞诱发血小板聚集，血小板的聚集以及肿瘤细胞释放的促凝因子致血液凝固性增强。肿瘤血管与正常血管，差异显著，存在诸多缺陷使大量肿瘤代谢产物入血，激活凝血系统，形成高凝状态。尤其是恶性程度较高的肿瘤性疾病，和营养状况较差的患者，血液凝度会出现明显的增高。而随着抗肿瘤治疗效果的逐步显现，血液粘稠度会随之下降，发生深静脉血栓的风险也随之缓和很多。

总之

在以上诸多现象之中，解决问题的“纲”就在抗肿瘤治疗上。针对营养不良肿瘤患者的抗肿瘤药物治疗，只能在营养代谢治疗保驾下实施。其中，肿瘤特医食品是不可忽视的存在。

|||||