人们说眼睛是心灵的窗户，我们用眼睛观察世界，也用眼睛表达爱慕、喜悦、冷漠和厌倦。除了主观上的情感外溢，从解剖学的角度来说，眼睛是中枢神经系统的延伸，在分子和细胞水平上与大脑有许多相似之处。借助眼睛这个窗口，我们完全有可能解读出更多信息。
在近日的《自然》杂志上，耶鲁大学的研究团队发表了最新研究成果，他们发现，眼睛内部分隔的淋巴系统可以介导眼脑免疫。在大脑感染单纯疱疹病毒时，眼睛玻璃体内免疫可以保护小鼠大脑免受病毒的攻击，并且保护作用不仅限于病毒感染，细菌感染和肿瘤同样可以激活玻璃体内免疫对大脑的保护。
研究发现，眼睛的前部和后部存在不同的淋巴引流系统，后部通过视神经鞘中的淋巴管系统与脑膜淋巴管相连接，共享淋巴回路，在眼睛后部和大脑之间建立了统一的免疫反应。
单纯疱疹病毒（HSV）是全球致命性脑炎的常见病因，对多个神经组织产生影响。研究人员以腹膜内、颅内、眼睛前房内和玻璃体（IVT）内四种途径给小鼠接种灭活的HSV-2，诱导小鼠的全身免疫和局部脑免疫。再次用HSV-2感染小鼠时，腹膜内接种的小鼠全部死于感染，而颅内免疫和IVT免疫为小鼠提供了80%的保护，初步展示了眼脑轴的免疫反应。
研究人员推测，眼脑轴的免疫反应也是由局部淋巴结（LN）介导的。阻断颈深淋巴结（dCLN）的淋巴管，IVT免疫提供的保护效应消失。IVT免疫还能够促进dCLN生发中心B细胞分化，显著提高dCLN中抗原特异性CD4+T细胞水平。
眼后室抗原引发大脑中的免疫反应
接种灭活HSV-2后，所有的免疫途径都会引起血清抗HSV-2抗体水平升高，但是只有颅内免疫和IVT免疫小鼠的脑脊液中可以检测到抗HSV-2抗体，这表明血清抗体并不介导中枢神经系统的免疫保护，而IVT免疫通过局部抗体依赖性反应介导对中枢神经系统的保护。
不仅如此，研究人员发现，IVT还可以对除HSV-2之外的多种病原体产生眼脑免疫反应，比如HSV-1和肺炎链球菌，后者是细菌性脑膜炎的主要病原体；即使颅内存在肿瘤的情况下，通过IVT或颅内途径进行的免疫也可以提供相应保护。当然，免疫途径及其保护作用与感染或肿瘤的类型有关，比如在皮肤黑色素瘤模型中，皮下免疫的效果就优于颅内或IVT免疫。
眼部淋巴引流分区
接下来，研究人员对眼脑免疫的机制进行了探索。将荧光标记的右旋糖酐注射入小鼠的眼睛前房或IVT内，可以发现眼内的前房和玻璃体之间存在分隔引流系统。继续标记与视神经相关的淋巴管网络，研究人员观察到淋巴管系统是位于神经周围的膜上，而不是神经本身，并且小鼠视神经鞘中存在淋巴管，IVT途径注射的荧光示踪剂和抗体可以通过脑脊液进入视神经鞘淋巴管，血管内皮生长因子C（VEGFC）可以使IVT引流增加。
研究人员还发现，眼部淋巴引流对基因治疗的免疫反应至关重要，眼后注射重组腺相关病毒能够更有效地诱导免疫反应。
视神经鞘淋巴管系统网络
总的来说，研究表明，眼睛后室具有独特的淋巴引流系统，与dCLN处的中枢神经系统脑膜淋巴网络接合，视神经鞘淋巴系统网络可以将接种到玻璃体的抗原引流至dCLN，并在大脑中启动局部保护性免疫反应。
研究团队正在试图通过眼部注射来治疗黄斑水肿、糖尿病和青光眼患者常见的视网膜血管渗漏。“既然大脑和眼睛之间存在共同的免疫反应，”作者表示，“而且眼睛要比大脑更容易用药得多”。
参考文献：
Yin X, Zhang S, Lee J H, et al. Compartmentalized ocular lymphatic system mediates eye–brain immunity[J]. Nature, 2024: 1-8.
本文作者丨王雪宁
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