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【原创科普贴】乳腺癌内分泌治疗中他莫昔芬与托瑞米芬的异同
他莫昔芬与托瑞米芬都是乳腺癌内分泌治疗中的常用药物,都是雌激素受体拮抗剂。近来看到论坛内有多篇帖子(求教法乐通和三本氧胺区别想咨询下乳腺癌内分泌治疗问题)在探讨这两个药物有什么异同。相信很多人对这个问题都有疑惑,所以我觉得有必要科普一下。
1、药代动力学区别。他莫昔芬(TAM)和托瑞米芬(TOR)在体内的代谢产物是有区别的。他莫昔芬的主要中间代谢产物是4-羟基他莫昔芬(4OH-TAM)以及4-羟基-N-他莫昔芬(Endoxifen),并且以Endoxifen为主;托瑞米芬的主要中间代谢产物是4-羟基托瑞米芬(4OH-TOR)以及4-羟基-N-去甲基托瑞米芬(4OH-NDM-TOR)。而这两个药物的主要中间代谢产物与ER结合的药理活性都大大增强了。如果TAM和TOR的药物活性比作1的话,那么4OH-TAM的药物活性是116倍,Endoxifen是46.3倍;4OH-TOR是98倍,4OH-NDM-TOR是91.1倍。都提高了50-100倍,但是托瑞米芬的中间代谢产物活性提高的更明显,这也是托瑞米芬的优势所在。Endoxifen也是目前的新药研究热点,后续可能会上市。
2、临床疗效的相同。托瑞米芬和他莫昔芬疗效对比,在晚期乳腺癌的北美研究、东欧研究、北欧研究三项研究结果中,临床疗效与他莫昔芬相当。而在早期乳腺癌的辅助治疗中的NAFTA研究、Finnish 研究、IBCSG12-93/14-93研究中,托瑞米芬与他莫昔芬的DFS和OS也相似。而把这几项研究汇总后的荟萃分析,也证实了这一结论。可见托瑞米芬与他莫昔芬的临床疗效是相当的。不过也要注意,这几项研究基本上入组的都是绝经后女性。
3、不良反应的区别。他莫昔芬和托瑞米芬的总体不良反应都很低,但是也还是存在一些区别。主要区别的原因有三点:(1)空间结构上他莫昔芬结合的是H原子,而托瑞米芬结合的是Cl原子。氯原子具有空间位阻效应,不易与DNA加合,而他莫昔芬与DNA加合物更容易引起不良反应。(2)雌激素受体拮抗剂类药物的结构与雌激素相似,但是也是手性化合物,均存在Z型(反式)和E型(顺式)两个异构体。其中E型异构体有雌激素作用,是产生副作用的根源。而托瑞米芬在生产工艺上,能够降低E-异构体含量,减少副作用的产生。(3)雌激素受体有alpha和beta两种亚型,ERα和ERβ与雌激素受体拮抗剂结合后会表现出不同的作用。与ERα结合,则表现为类雌激素样作用,即不良反应。与ERβ结合,表现为雌激素拮抗作用,即治疗作用。乳腺上分布的ER受体主要是ERβ,而子宫附件上分布的ER受体主要是ERα。他莫昔芬对子宫的类雌激素作用是托瑞米芬的40倍,所以不良反应上更加明显。也因为这3点原因,所以一些回顾性的研究和小样本前瞻性研究显示托瑞米芬的不良反应更低。2015年徐兵河教授报道了中国乳腺癌患者选择性雌激素受体拮抗剂 (SERM)类药物的治疗情况的多中心、横断面调查研究,结果显示托瑞米芬组的不良反应更低。(见下图)
4、说明书中适应症的区别。他莫昔芬说明书中的适应症是:(1)治疗女性复发转移性乳腺癌;(2)用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗,预防复发。托瑞米芬的说明书中的适应症是:适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。从说明书中的描述就可以看到,他莫昔芬可以用于绝经前也可以用于绝经后,可以用于早期辅助治疗,也可以用于晚期解救治疗。而托瑞米芬只能用于绝经后晚期乳腺癌患者。为什么会有这些区别呢?因为托瑞米芬的上市注册研究基本上都是入组绝经后的晚期乳腺癌患者。但是考虑到说明书的滞后性,我们从药物机理上,超说明书用药也是常有的事,也还是会给予早期的绝经前乳腺癌患者托瑞米芬内分泌治疗,不过碰上较真揪着说明书不放的患者,就要小心了。
5、代谢关键酶与基因多态性的区别。前面已经谈到了他莫昔芬和托瑞米芬药代动力学的差别,两者的代谢也是受CYP450家族调控的,但是在该家族中的关键酶有区别。他莫昔芬是CYP2D6,托瑞米芬是CYP3A。当基因突变导致CYP2D6或CYP3A酶活性下降,就会影响更有活性的代谢产物形成,从而降低疗效。徐兵河教授的团队调研了中国汉族人群乳腺癌患者接受辅助内分泌治疗结局与CYP2D6基因型之间的相关性,并于2018年在国际癌症杂志上两发两篇重磅文章,研究发现对于CYP2D6*10T/T纯合子突变基因型的中国乳腺癌患者,托瑞米芬疗效优于他莫昔芬。而这一突变类型占中国总人口大约 五分之一。也就是说至少有1/5的中国汉族人,可能对托瑞米芬的疗效更好。2018年曾听马飞教授介绍,徐教授的团队正在开展相关的前瞻性研究。这虽然是一个小方向的研究,但是对中国人很有意义,因为这个课题只能中国人自己来做。这两篇文章罗列如下,大家有兴趣可以自己下来看看。
6、循证医学证据级别的区别。他莫昔芬的研发过程,就是乳腺癌内分泌治疗的发展过程。目前乳腺癌的内分泌治疗已经在做加法,加时间、加强度、序贯药物、联合药物。目前无论是他莫昔芬的使用时长(1998年2年对比5年研究、SBCCG研究);与化疗的使用时机(NSABP B-09研究、INT-0100研究);导管原位癌的使用(NSABP B-24研究);乳腺癌的预防(NSABP P-1);EBCTCG荟萃分析(1998年、2005年、2011年、2018年);延长至10年(ATLAS研究、ATTOM 研究);联合卵巢功能抑制(TEXT研究、SOFT研究、ASTRRA研究、HOBOE-2研究);TAM绝经后序贯AI(BIG1-98研究、MA 17研究、ABCSG 6α研究、NSABP B-33研究),如此之多的大型随机对照研究,动则数千例患者,已经形成了完整的证据链,循证医学证据I级,全世界各大指南都是1类推荐,是金标准。而托瑞米芬呢,则相形见绌了,都是一些回顾性的研究或者几百例的前瞻性研究,还都是和他莫昔芬进行比较,循证医学证据和他莫昔芬根本没法比,很多指南上都没提,中国的部分指南考虑到国情,也只是把它作为“备胎”使用。
7、我个人的推荐。说了那么多,可见他莫昔芬和托瑞米芬两个各有所长。那么我们在临床治疗中到底应该如何选择呢?说说我的个人推荐。对于临床较低危、可能只需要5年内分泌治疗就足够的患者,可以选择他莫昔芬,也可以选择托瑞米芬,因为后者的不良反应稍轻微、每日一次服用起来更方便,也更适合用于CYP2D6基因突变的患者。而对于需要联合卵巢功能抑制、需要延长至10年内分泌治疗、围绝经期需要后续序贯AI的乳腺癌患者,强烈建议选择他莫昔芬,毕竟托瑞米芬在这些领域的研究基本是空白。
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