特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的慢性不治之症。罹患这种疾病的患者在诊断后的预期寿命只有2到3年。最近的流行病学研究表明，全球有500多万IPF患者，而且世界范围内的病例数量还在进一步增加。研究发现，肺纤维化急性加重期发生肺上皮细胞过度凋亡。伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的学者们在肺微生物组中发现了骨馏油，一种可引发肺纤维化急性加重的促凋亡肽。他们在Nat Commun上发表的一篇题为"Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis"的论文进一步证实了抑制肺微生物源性凋亡前肽可改善肺纤维化急性加重。
研究人员首先对骨馏油的加工和释放机制进行了深入的研究。他们利用平板划法对混合葡萄球菌进行分离，这种葡萄球菌在接种了纤维化肺标本的培养基中生长，发现大量病原菌可从转糖基化酶中释放类似骨馏油的多肽来诱导肺上皮细胞凋亡，且在每个菌株对应的转糖基酶中，分泌骨馏油的肽序列是相同的。利用各菌株的细菌培养上清液培养A549肺泡上皮细胞，进一步评价其凋亡特征。研究发现，每个溶血性葡萄球菌菌株在A549肺泡上皮细胞培养过程中均可诱导细胞凋亡。其中溶血葡萄球菌株12可导致TGFβ1 TG小鼠肺中性粒细胞浸润、肺纤维化评分和肺上皮细胞凋亡面积显着增加。
此外，研究人员发现骨馏油和细菌培养上清激活细胞内凋亡通路，微生物来源的多肽优先激活线粒体介导的细胞凋亡内在途径。研究人员进一步发现细菌分泌因子可降解含骨馏油的转糖基酶，产生骨馏油肽诱导肺上皮细胞凋亡，且分解转糖基酶的细菌分泌因子是一种公认的丝氨酸蛋白酶。
图 一种细菌分泌产物可降解转糖基酶诱导肺上皮细胞凋亡
研究人员认为，一种抗骨馏油中和抗体可以阻断转糖基酶降解产物的促凋亡活性，这些转糖基酶降解产物来源于假定的细菌丝氨酸蛋白酶的蛋白水解活性。为了验证这个假设，他们首先开发并鉴定了抗骨馏油单克隆抗体，然后通过研究发现抗骨馏油中和单克隆抗体抑制转糖基酶降解产物诱导的肺细胞凋亡。他们进一步证实了一种抗骨馏油单克隆抗体通过显着抑制人转化生长因子β1模型的急性加重和博莱霉素模型的急性肺损伤来改善肺纤维化。通过研究抗骨馏油单克隆抗体对急性肺损伤一般模型的影响，进一步揭示了骨馏油对这类疾病的潜在影响。
这项研究强调了骨馏油在肺纤维化急性加重和急性肺损伤的发病机制中的作用，并为治疗这种不治之症提供了新的手段。（生物谷Bioon.com）
参考文献：D'Alessandro-Gabazza， C.N.， Yasuma， T.， Kobayashi， T. et al. Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. Nat Commun 13， 1558 (2022).
