RET 融合或突变是多种肿瘤的驱动因素。RET 融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率为 1%～2%。目前一代选择性 RET 抑制剂（SRIs）普拉替尼和塞普替尼已经在我国上市，但是药物最终会发生耐药，临床亟需具有更佳疗效和安全性并可克服耐药的新型 SRI。
2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，广东省人民医院周清教授带来一项二代 SRI KL590586（A400/EP0031）在 RET 异常实体瘤患者中的Ⅰ期研究（摘要号：3007）。丁香园肿瘤时间「2023 ASCO 中国之声」栏目特邀周清教授就研究结果进行深入解读。
汇聚 3 大亮点，新一代 SRI KL590586 Ⅰ 期研究结果公布
临床前研究中，二代 SRI KL590586 显示出极具潜力的药物特征。KL590586 对于 RET 具有高度选择性，对于 G810R 等耐药突变具有更佳活性，同时药物对于颅内肿瘤也具有更佳暴露。
Ⅰ期剂量递增和扩展研究中，KL590586 显示出良好的安全性特征。在 10～120 mg 剂量下未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。大多数治疗相关不良事件（TRAE）为 1～2 级，3 级 TRAE 发生率仅 23.9%。
KL590586 的毒性特征和一代 SRI 不同，低钠血症、高血压、淋巴细胞减少和 QT 间期延长等不良事件（AE）发生率低，且没有 ≥3 级事件发生。唯一发生率 ≥2% 的 3 级以上 TRAE 是贫血。药物减量或停药少见。
初步疗效方面，90 例接受 KL590586 治疗的 RET 变异肿瘤患者中，在所有肿瘤类型和剂量（40～120 mg QD）下的确认客观反应率（ORR）为 60%，疾病控制率（DCR）为 94%。在 90 mg 剂量下，ORR 为 63%，DCR 为 95%（图 1）。
图 1 患者肿瘤变化情况
研究对 NSCLC 患者进行数据分析。结果显示 26 例初治 NSCLC 患者中，ORR 为 80.8%，DCR 96.2%；33 例经治患者中，ORR 69.7%，DCR 97.0%（图 2）。
图 2 NSCLC 患者肿瘤变化情况
KL590586 还显示出良好的颅内活性。6 例具有颅内靶病灶的患者中，5 例患者治疗后具有颅内反应，其中 3 例达到完全缓解（CR）（图 3）。
图 3 NSCLC 患者的颅内反应
对于接受过一代 SRI 治疗的患者，KL590586 显示出优异疗效。7 例一代 SRI 经治患者中，5 例具有客观反应（图 4）。
图 4 接受过一代 SRI 患者的治疗反应
KL590586 具有快速和持续反应。不论肿瘤类型，RET 融合类型，剂量，之前治疗及是否存在脑转移，患者均显示出持久获益，目前 71% 的患者依旧接受治疗，最长治疗 14.5 个月。中位反应持续时间（DOR）尚未达到（图 5）。
图 5 RET 融合 NSCLC 患者的治疗持续情况
周清教授表示，KL590586 作为高选择性二代 RET 抑制剂，最大特点是具有对 RET 选择性更强的结构优势，因而毒性降低，且毒性特征和现有 SRIs 不同。目前的 RET 抑制剂血液学和心血管毒性发生率较高。而由于 KL590586 的高度 RET 选择性，这些 AE 发生率更低。
其次，在临床实践中，尽管已经上市的普拉替尼和赛普替尼也是良好的 RET 抑制剂，但是靶向药物最终会发生耐药，目前还没有能够克服耐药的新型靶向药物，临床上存在迫切需要满足的治疗需求。KL590586 在既往使用过一代 SRIs 的患者中显示出高度有效性，5/7 例患者获得部分缓解（PR）。
此外，药物在脑转移患者中的疗效也是研究一大亮点。6 例具有可评估颅内病灶的患者中，5 例获得客观反应， 3 例获得颅内 CR。尽管样本量不大，但数据令人鼓舞。
周清教授进行口头报告
机制研究为 RET 领域未来研究带来启示
一代 RET 抑制剂具有 G810 溶剂前沿型突变等已知耐药机制，但是耐药机制依旧不是完全清楚。临床前研究显示 KL590586 可有效克服已知 G810 等已知耐药突变。周清教授表示研究同时进行了患者血液本和组织标本收集，拟进行更多耐药机制的探索。
研究还进行了液体活检探索，发现在治疗第 8 周初次评估时，90% 的 PR 患者和 46% 的疾病稳定（SD）患者具有 RET 变异循环肿瘤 DNA（ctDNA）的完全清除（图 6）。
图 6 NSCLC 患者 ctDNA 和治疗反应相关性
周清教授认为血浆 ctDNA 清除和药物的近期疗效具有良好相关性。随着随访时间延长，还将继续探索 ctDNA 和 PFS 或 DOR 等长期生存指标的相关性，数据值得期待。
新型有效治疗药物不断推动 RET 领域治疗格局改变
RET 融合在 NSCLC 中的发生率仅为 1%～2%，尽管比例不高，但是由于肺癌发病率高，RET 融合患者同样是非常庞大的人群。
普拉替尼是首个在中国上市的 SRI，靶向治疗实现可及，但是获批适应证是标准化疗失败后的 RET 融合肺癌。随后，赛普替尼获批用于 RET 融合患者的全线治疗，这也是 RET 融合 NSCLC 治疗格局中的重要改变。从患者需求角度考虑，针对明确靶点应优先采用疗效更佳、不良反应更低的治疗。
周清教授对 RET 变异肿瘤治疗的未来格局和探索方向进行盘点。未来的格局发展中，期待后线具有可克服耐药的新型 RET 抑制剂，并希望一线治疗中有超越目前 SRIs 疗效的二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），为患者带来更长的一线治疗 PFS，最终改善患者总生存（OS）。
RET 变异是肺癌、甲状腺髓样癌等多种肿瘤的驱动因素。泛癌种研究已经是目前很重要的研究方向。KL590586 在其他实体瘤中的扩展性研究正在进行，期待这种在泛癌种中均具有良好疗效的靶向药可带来多个癌种治疗的突破。
此外，未来可能出现靶向药物和新型药物联合的治疗模式，以进一步延长患者 PFS，克服耐药，例如 SRI 和新型抗体偶联药物（ADC）或具有共同通路的靶点抑制剂联合等。目前 KL590586 联合治疗的研究也在积极设计中。
整理：邵宜；审核：周清教授
编辑：景胜杰；
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