Cell重磅：脑胶质瘤的起源在于表观基因组改变

来源：生物世界 2023-07-27 14:39

该研究确定了人类神经胶质瘤中活性发生表观遗传改变的两个基因——一个是驱动癌症发生的致癌基因PDGFRA，一个是预防癌症的抑癌基因CDKN2A。

虽然癌症通常被认为是一种由体细胞突变驱动的基因疾病，但癌症中的表观遗传改变非常普遍。神经胶质瘤、白血病和结直肠癌经常表现为“甲基化表型”，其特征是CpG岛和其他富含CpG的序列元件的高度甲基化。

过度的DNA甲基化已被证明可以沉默抑癌基因的启动子，它还可以破坏被称为“绝缘子”的非编码调控元件，导致异常的增强子-启动子相互作用，具有诱导致癌基因的潜力。

作为一个名副其实的表观遗传标记，DNA甲基化可以通过细胞分裂进行遗传，然而，大多数肿瘤中的表观遗传变异性阻碍了我们区分其究竟发挥了癌症驱动作用还是仅仅作为一种伴随事件。此外，目前我们还缺乏体外和体内实验模型来验证和功能表征潜在的驱动性表观遗传病变。

2023年7月25日，丹娜-法伯癌症研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Modeling epigenetic lesions that cause gliomas 的研究论文。

虽然癌症通常源于细胞中DNA的突变及其他改变，但这项最新研究发现，神经胶质瘤是由于表观基因组的变化而产生的，这些发现强调了通过靶向表观基因组来抑制神经胶质瘤的治疗潜力。神经胶质瘤可以由表观遗传变化所驱动，这提示我们，针对这些变化的新型化疗药物可能是阻止脑肿瘤生长的关键。

异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的肿瘤，包括低级别胶质瘤和某些白血病，表现出严重的DNA高度甲基化。突变的IDH产生新形态酶活性，产生高水平的2-羟基戊二酸（2HG），这是一种DNA去甲基化酶的抑制剂。在IDH突变的胶质瘤中，高度甲基化被认为会影响抑癌基因，尽管精确的靶点尚未明确。高度甲基化还会破坏CTCF绝缘子，潜在地改变拓扑相关结构域组织，并允许增强子异常激活原癌基因。

然而，尽管有来自人类肿瘤的证据，但这些表观遗传改变增强祖细胞增殖和/或转化的能力尚未得到证实。此外，IDH突变还影响组蛋白去甲基化酶和其他铁依赖性羟化酶。因此，IDH突变和相关的高度甲基化驱动肿瘤发生的机制仍然存在争议。

虽然IDH突变胶质瘤比IDH正常胶质瘤的预后更好，但它仍然是无法治愈的，最终是致命的。而研究这些低级别肿瘤的实验模型严重不足。

总的来说，破坏调控元件的表观遗传损伤是潜在的癌症驱动因素，但我们缺乏实验模型来验证它们的致癌作用。

在这项最新研究中，研究团队模拟了异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变胶质瘤中出现的畸变，其表现为DNA高度甲基化。研究团队将重点放在PDGFRA癌基因附近的CTCF绝缘子上，该绝缘子在这些肿瘤中经常被甲基化破坏。

该研究证明了，破坏小鼠的少突胶质祖细胞（OPC）的同线绝缘子（syntenic insulator）允许OPC特异性增强子接触并诱导Pdgfra，从而增加其增殖。该研究还发变了第二种损伤，Cdkn2a肿瘤抑制因子的甲基化依赖性沉默，与OPC中的绝缘子丢失有关。Pdgfra绝缘子和Cdkn2a协同失活驱动体内胶质瘤发生。尽管基因座同线，但绝缘子仅在人类中富含CpG，这一特征可能会增加人类神经胶质瘤的风险，但会使小鼠模型复杂化。这项研究证明了复发性表观遗传损伤在体外驱动OPC增殖和体内胶质瘤形成的能力。

总的来说，该研究确定了人类神经胶质瘤中活性发生表观遗传改变的两个基因——一个是驱动癌症发生的致癌基因PDGFRA，一个是预防癌症的抑癌基因CDKN2A。

在小鼠模型中，激活致癌基因和沉默抑癌基因的表观基因组改变会同步刺激神经胶质瘤的形成，这些发现强调了通过靶向表观基因组来抑制神经胶质瘤的治疗潜力。神经胶质瘤可以由表观遗传变化所驱动，这提示我们，针对这些变化的新型化疗药物可能是阻止脑肿瘤生长的关键。