来源：生物探索 2023-11-17 10:13
洛杉矶儿童医院临床神经学儿科助理教授Jonathan Santoro表示，这些研究结果可能会催生SYNGAP1变异的全新疗法。
根据近日发表在《自然神经科学》杂志上的一项新研究，SYNGAP1基因的变异是自闭症谱系障碍（ASD）的首要危险因素，但关于它对发育中的大脑产生的影响之前并未有相关研究。SYNGAP1的致病变异一直被认为主要影响成熟神经元之间的突触，本项研究结果表明，它可能还会破坏大脑皮层关键区域的早期发育。
“我们的研究结果重构了我们对SYNGAP1和ASD风险基因对突触影响的理解，突触是神经细胞进行相互交流的部分”。通讯作者、南加州大学凯克医学院干细胞生物学和再生医学助理教授Giorgia Quadrato说。“研究结果表明了我们需要的ASD疗法不仅要解决突触功能异常，还要解决大脑早期的发育缺陷。”
SYNGAP1的致病变异与各种临床表现相关。SYNGAP1可以指导在突触中发挥关键作用的蛋白质的合成，携带该基因变异的患者中，有超过一半被诊断为自闭症，他们中的大多数还伴随智力障碍、发育迟缓和癫痫。
截至目前，大多数与SYNGAP1蛋白相关的动物模型研究都集中在突触上。为了探索SYNGAP1蛋白在大脑发育过程中的功能，Quadrato实验室的第一作者Marcella Birtele和 Ashley Del Dosso及其同事对类器官进行了分析。这些类器官是在实验室培育的、从人类干细胞中生长出的大脑结构，其中一些类器官是从具有SYNGAP1致病变异的患者细胞中培育产生的。
Quadrato还表示：“类器官为探索人类大脑发育创造了前所未有的机会。”
通过分析这些类器官，科学家们发现大脑正在发育的皮质祖细胞（放射状胶质细胞）中含有由SYNGAP1基因编码的蛋白质。此前，人们认为这种SYNGAP1蛋白质只存在于皮质内神经元的突触中。
科学家们还指出了SYNGAP1蛋白水平下降（可能是由患者体内不同致病SYNGAP1基因的变异引起）扰乱早期皮质发育的具体机制。在放射状胶质细胞内，SYNGAP1蛋白水平的降低改变了细胞的细胞骨架（提供结构和支撑的蛋白纤维网络）。
被改变的放射状胶质细胞有加速分化为功能失调的成熟神经细胞的趋势，即皮质投射神经元，它们无法形成组织良好的神经回路。
研究结果表明，致病的SYNGAP1变异可能导致患者皮层发育紊乱和电路紊乱，从而使神经活动发生改变。正如之前所认为的，除了突触功能障碍之外，SYNGAP1患者中发现的神经元兴奋性受损可能也根源于这些早期发育变化。
洛杉矶儿童医院临床神经学儿科助理教授Jonathan Santoro表示，这些研究结果可能会催生SYNGAP1变异的全新疗法。
“Quadrato实验室的全新研究已经开始改变我们对神经发育障碍的理解，” Santoro说：“通过洛杉矶儿童医院和南加州大学之间的持续合作，我们希望在未来确定治疗这些疾病的靶点。”
“每次研究SYNGAP时，我们都会发现它的新作用，”Mike Graglia说：“人们普遍认为所有致病变异都有相同的影响。但在现实生活中，情况要复杂得多，我们发现具有不同致病变异的患者会产生不同的临床表现。随着研究工作的深入，我们将进一步理解这些差异。” 他的儿子携带SYNGAP1变体，他也是SynGAP研究基金的常务董事，该基金为本项研究提供了支持。
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