研究团队发现间充质干细胞通过肺-脑轴改善抑郁/焦虑样行为的新机制

来源：中山大学 2023-12-11 10:19

该研究发现了静脉注射的MSC通过肺迷走-孤束核-中缝背核通路调控中枢5-羟色胺能系统改善小鼠焦虑抑郁样行为的新机制，为探索靶向肺-脑轴的抗抑郁策略提供了新思路。

重度抑郁症（MDD）是一种严重的心理疾病，会对患者的生活产生严重的影响。目前经典药物选择性血清素再摄取抑制剂，治疗效果需要数周才能显现，并且对超过30%的患者治疗无效；近年来氯胺酮和电刺激等疗法表现出快速、强大的抗抑郁效果，然而有可能导致成瘾及诱发精神分裂症、癫痫等风险，限制了其广泛的临床应用。因此研发快速起效、副作用小的抗抑郁策略迫在眉睫。

间充质干细胞（MSC）具有旁分泌、免疫调节、抗凋亡等多功能特性，动物实验和小样本临床研究初步发现MSC具有改善抑郁焦虑样行为的作用。然而静脉输注的MSC主要分布在肺部，极少进入大脑，那么MSC如何调控中枢神经系统功能发挥抗抑郁作用？

为了回答这一问题，中山大学中山医学院项鹏教授和张小然副教授团队开展研究，近日在Nature Communications上发表了题为“Mesenchymal stromal cells alleviate depressive and anxiety-like behaviors via a lung vagal-to-brain axis in male mice”的论文，研究揭示了MSC通过肺迷走传入神经→孤束核→中缝背核神经通路发挥抗抑郁和抗焦虑作用。

研究人员构建了慢性束缚应激（CRS）和反复社交挫败（RSD）两种小鼠抑郁模型，发现静脉输注的MSC可以明显缓解压力诱导的抑郁焦虑样行为。进一步检测脑组织和外周血清中的炎症因子，发现在MSC输注后并不影响IL-6和TNF-α的表达水平，提示可能存在抗炎作用外的其他机制。应激诱导的抑郁和焦虑样行为通常与多巴胺能系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、血清素能系统有关，通过脑区筛查，研究人员观察到中枢血清素能系统关键脑区中缝背核5-HT神经元被显著激活，提示该核团可能在MSC抗抑郁作用中扮演了关键角色。

那么外周分布的MSC如何对中枢中缝背核5-HT神经元产生影响？肺部被丰富的感觉神经纤维支配，这些感觉神经纤维向中枢神经系统传递外周信息。静脉输注的MSC大量分布在肺部，并与感觉神经纤维（VGLUT2+）靠近，利用VGLUT2-GCaMP6小鼠离体肺切片发现MSC可直接激活迷走神经感觉纤维，并在结状神经节（nodose ganglia，迷走感觉神经元胞体所在位置）中观察到c-Fos表达增加。利用迷走神经切断术和双向跨突触病毒示踪进一步验证了MSC通过肺迷走-孤束核-中缝背核通路向中枢传递信号，首次揭示了MSC通过肺-脑轴介导中缝背核5-HT神经元激活进而改善小鼠抑郁焦虑样行为的新机制。

进一步研究发现MSC分泌的脑源性神经营养因子（BDNF）在肺感觉神经纤维的激活中发挥的重要作用。直接雾化吸入递送BDNF受体激动剂（7,8-DHF）可明显改善压力诱导的小鼠抑郁焦虑样行为，提示靶向肺-脑轴有望成为治疗抑郁症的新策略。

研究示意图

综上所述，该研究发现了静脉注射的MSC通过肺迷走-孤束核-中缝背核通路调控中枢5-羟色胺能系统改善小鼠焦虑抑郁样行为的新机制，为探索靶向肺-脑轴的抗抑郁策略提供了新思路。

中山大学中山医学院项鹏教授和张小然副教授为文章的共同通讯作者，团队成员黄晶、黄玮俊、蚁俊哲为并列第一作者。九江学院邓艺雯、中山大学陈小湧等也对此研究作出了重要贡献。