来源：生物探索 2024-04-13 09:31
研究结果表明，血小板恢复不仅是治疗反应的终点，而且还为免疫介导的血小板减少症的免疫稳态铺平了道路，这表明了ITP特异性治疗的共同机制。
山东大学侯宇团队在Blood（IF 20）在线发表题为“Platelet-derived TGF-β1 induces functional reprogramming of myeloid-derived suppressor cells in immune thrombocytopenia”的研究论文，该研究表明血小板来源的TGF-β1诱导免疫性血小板减少症中髓源性抑制细胞的功能性重编程。该研究将抗CD61免疫致敏的脾细胞转移到严重联合免疫缺陷小鼠体内，建立小鼠免疫性血小板减少 (ITP)的活性模型。随后，证明TPO-RAs通过抑制浆细胞分化、减少细胞毒性T细胞上Fas配体的表达和重新平衡T细胞亚群来增强MDSCs的抑制活性。
在机制上，转录组分析证实TGF-β/Smad通路参与了TPO-RAs校正的MDSCs，这被Smad2/3敲除所抵消。在血小板TGF-β1缺陷小鼠中，TPO-RAs诱导的MDSCs扩增和抑制能力增强被取消。此外，回顾性数据显示，与仅达到部分缓解的ITP患者相比，达到完全血小板缓解的ITP患者具有更好的长期预后。总之，该研究证明血小板TGF-β1通过TGF-β/Smad途径诱导MDSCs的扩增和功能重编程。这些数据表明，血小板恢复不仅是治疗反应的终点，而且为免疫介导的血小板减少症的免疫稳态铺平了道路。
血小板作为血栓形成和炎症的细胞介质具有双重生理作用。它们起源于巨核细胞，巨核细胞表达大量免疫传感器，并将抗原MHC I类复合物交叉呈现给CD8+ T细胞。这些免疫特性在血小板形成过程中扩散，构成血小板因子4 (PF4)、CD40L、白细胞介素-1 (IL-1)和转化生长因子-β1 (TGF-β1)等主要颗粒内容物。血小板中TGF-β1的含量是其他细胞的40-100倍，TGF-β1与肺动脉高压和宫颈癌的病理生理有关。
TGF-β是免疫稳态的重要参与者，TGF-β信号的扰动是炎症和自身免疫性疾病的基础。作为TGF-β超家族的一员，TGF-β1是免疫细胞中的显性亚型，具有多效性免疫抑制作用，包括抑制T细胞活化、B细胞存活、增殖、免疫球蛋白(Ig)合成、促进外周调节性T细胞(Treg)和T辅助细胞(Th17)分化。Tgfb1基因的零突变可导致小鼠全身性炎症和过早死亡。在机制上，TGF-β1参与TGF-β受体(TGF-βR) II，然后募集和磷酸化TGF-βRI。受体复合物随后启动典型的Smad2和smad3依赖途径和/或非典型途径来调节免疫细胞中的靶基因的表达。
髓源性抑制细胞(MDSCs)是一组异质性的未成熟髓细胞，具有强大的免疫抑制功能，包括抑制T细胞增殖/活化，促进Tregs募集/扩增。TGF-β1可以扩大MDSC群体，增强其免疫抑制功能。反过来，MDSCs通过诱导一氧化氮合酶(iNOS)、精氨酸酶-1(Arg-1)、活性氧(ROS)和多种分泌的细胞因子(包括TGF-β1)发挥功能。鉴于血小板中富含TGF-β1，血小板来源的TGF-β1对MDSCs细胞命运的影响有待进一步探讨。
模式图（Credit: Blood）
在多种自身免疫性疾病中已发现MDSCs受损。免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性出血性疾病，其特征是由于自身耐受性崩溃导致血小板破坏增加和血小板产生不足。之前的研究表明，ITP患者的MDSCs数量和功能受损，地塞米松通过Ets1，纠正MDSC功能障碍，地西他滨通过肝激酶B1增强MDSCs的氧化代谢。此外，MDSCs中有氧代谢受损有助于ITP中糖皮质激素抵抗的病理生理。在致死性血小板减少综合征和ITP活性中观察到TGF-β1的产生和血清水平显著降低，而TGF-β1升高与ITP的治疗反应相关。然而，血小板恢复是否能通过TGF-β1恢复免疫稳态尚不清楚。
该研究表明，血小板来源的TGF-β1通过TGF-β1-Smad2/3通路增强了MDSCs的增殖和免疫抑制功能。此外，TPO-RAs可以间接和直接调节免疫稳态，这也解释了ITP患者在TPO-RA停药后的长期治疗反应。该研究结果表明，血小板恢复不仅是治疗反应的终点，而且还为免疫介导的血小板减少症的免疫稳态铺平了道路，这表明了ITP特异性治疗的共同机制。
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