一、男性不育诊治概述
1、不育：
夫妻双方未采取避孕措施，性生活有足够频度，一年内女方仍未受孕。（ 世界卫生组织，WHO）
2、流行病学和病因学
大约15％的夫妇因婚后1年不孕求医。夫妇约1/8在一胎，1/6在二胎时有生育问题。不育问题对男女双方的影响都较大。
不育约50％为男方因素，有精液异常。如果女方生育力强，会部分弥补男方生育力的不足。因此，对于男性不育患者，还需考虑夫妇双方是否都有生育力下降问题。
男性生育力下降的原因主要包括先天性和获得性泌尿生殖道畸形，恶性肿瘤；生殖道感染，阴囊温度升高（精索静脉曲张），内分泌紊乱，基因缺陷和免疫因素等。
但是，有高达30-40％的男性不育患者，找不到确切原因（特发性男性不育）。这些患者，并无特别病史，体检、内分泌学，基因生物学检查结果也均正常，而精液检查异常。其可能原因包括： 内分泌功能紊乱、环境污染、活性氧损伤，以及基因或后天异常等
3、不育主要预后因素
病史长短；
原发还是继发；
精液分析；
女方年龄和生育力。
对于发生少精子症，女方2年内的受孕率为27%。 辅助技术生育中，女方年龄是最重要的参数。
以25岁女性生育力为100%计
35岁 约50％
38岁 25％
>40岁 可能<5％< span="">
然而当前许多女性都是完成学业并工作后才能考虑生育。
4、推荐方案 级别
为了明确不育病因，夫妇双方应同时检查； C
对男性不育诊治时，必须考虑到女方生育力，因为可能会决定最终结果； B
泌尿男科医生应对所有不育和精液质量有下降的患者详细检查，明确有无泌尿生殖系畸形。要做出明确诊断归类（包括特发性），以制订合理的治疗方案（药物、手术或辅助生殖技术）。C
5.关键检查项目
1、精液分析
异常时（表3），采集病史和检查必须详细。
参照（WHO）人类精液和精子－宫颈粘液相互作用实验手册（第五版，2010年），要做到项目完整、操作规范。
2、诊断精液异常标准
根据WHO标准，精液分析正常者，只需一次检查。
如果精液分析两次都异常，则需作进一步男科检查。
少精（<< span="">1.5×106/ml）、弱精（精子总活力<32% ）和畸形精子症（严格标准下正常形态的精子<4%< span="">）的区别十分重要。但很多情况是这三种状态并存，称为少弱畸形精子综合征（OAT）。在特殊的OAT综合征（<100< span="">万精子/ml），如少精子症患者，很可能有精道梗阻和基因缺陷。
二、 原发性生精功能障碍（睾丸因素）
1、定义
因睾丸功能不全导致生精功能障碍。为最常见类型。不同于各种下丘脑、垂体疾病（睾丸前因素）和精道梗阻（睾丸后因素）所致的生精功能改变。
2、病因
先天性因素
无睾症
睾丸发育不良、隐睾症
基因缺陷如染色体，Y性染色体缺失
后天性因素
外伤、睾丸扭转
睾丸肿瘤
炎症。如腮腺炎性睾丸炎；
外源性损害如射线、 细胞毒药物，高温等；
全身性疾病（肝硬化、肾功能衰竭）
精索静脉曲张
影响睾丸血供的手术
特发性
3.检查
常规检查主要包括精液检查和性激素测定，特殊检查视具体情况而定：
1）精液检查
非梗阻性无精子症患者的精液量一般正常，多次离心后未找到精子才能下结论。离心力3000g（g为离心计量单位，不同于转速)，15分钟后将所有精液小滴置于相衬光学显微镜（200倍）下仔细查找。所有标本都在染色后再行镜下检查。
（ RCF（相对离心力） = 1.118 × 10-5 × 转速2 ×离心半径(cm)
RCF单位g。3000g相当于离心力为的日常地心引力的3000倍。
转速单位为转/分）
2）性激素测定
促性腺激素分泌过多，血FSH（促卵泡激素）和LH（黄体生成素）升高，而有时睾酮水平低。FSH水平和精原细胞数相关。当精原细胞缺失或明显减少时，FSH一般会上升；而当精原细胞数量正常，精母细胞或精子细胞成熟受阻时，血FSH一般仍在正常范围。因此，对于具体患者来说，其FSH水平不能准确预测生精功能。因为在精子成熟障碍时，FSH值和睾丸大小可以在正常范围，而实际上仍发生无精子症。
3）睾丸活检
适用于无精子症患者。
对于非梗阻性无精子症（NOA），要求ICSI（卵胞浆内单精子显微注射）的患者，在睾丸活检同时作行取精术。
精子在曲细精管局灶性存在。 在NOA患者，睾丸中某一点能检及到精子，并用于ICSI治疗的机率约50%。因此大多学者认为，活检时应多点、不同位置获取标本。睾丸活检的病理发现，能很好地预测取得成熟精子及ICSI的成功率。
（注：诊断性睾丸取精术种类
1）开放活检术
2）经皮睾丸活检术
3）睾丸细针抽吸术
其他：显微外科睾丸切开取精术等。
摘录于《中国男科疾病诊断治疗指南》P17-18）
若存在完全的Y染色体AZFa和AZFb基因微缺失，则禁忌手术取精。因为获精的成功率几乎为零。
较之传统方法，显微外科睾丸切开取精术，增加了成功率， 更适合于严重NOA患者。在唯睾丸支持细胞（ Sertoli，滋养细胞） 综合征，有因此而成功取精的报道。
目前尚不能根据FSH、抑制素B和睾丸容积的具体值来预测取精的成功率。
NOA的ICSI结果不如梗阻性无精子症，二者的胎儿出生率分别为19%、28%。
借助ICSI技术的受精率和着床率相对较低。
另一方面，大样本队列研究显示，借助ICSI技术的新生儿，在出生参数、主要病变和染色体畸变发生率等方面，与射精获取精受孕结果没有明显区别。
结论 （循证水平）
1）在生精功能损害时，一般伴有血FSH升高。 3
2）NOA精子获取率达50% 。 2a
3）在NOA患者，睾丸活检有精子，则受孕率和活胎率为30-50%。3
推荐方案 级别（A/B/C）
（1）患者睾丸取精术前要予遗传学咨询。A
（2）睾丸活检是同时进行组织学诊断和取精的最佳方法。获取的精子在冷冻后可用于ICSI（卵胞浆内单精子显微注射）治疗。 A
（3）在NOA患者，采取睾丸活检取法，应用新鲜或冷冻精子作ICSI是唯一治疗选择。 A
（4）在NOA患者中，睾丸活检获取的精子冷冻后可用于ICSI治疗。A
（5）在NOA患者，睾丸显微外科技术和多点活检取精可增加成功率。A
三、 梗阻性无精子症（OA)
1、定义:
由于精道梗阻导致在精液或射精后的尿液中未检及精子或精子细胞。
发病率约15-20% (非梗阻性无精子症,NOA发病率42.6%。其特点为FSH正常水平，睾丸大小正常，附睾增大。有时输精管缺如。原发性不育存在梗阻时常在附睾水平。
2、分类
1）睾丸内梗阻：
占15%，后天性因素多于先天性因素。后天性因素如炎症性和外伤性梗阻 等。
2）附睾梗阻
OA中最常见原因，在无精子症中占30-67%。
先天性附睾梗阻常伴先天性双侧输精管缺如（CBAVD）。82%病例至少有1个纤维囊性病基因点发生突变。先天性附睾梗阻还包括Young氏综合征(同时伴鼻窦炎、呼吸道感染）
获得性附睾梗阻主要继发于急性附睾炎（淋菌）和亚临床型附睾炎（如衣原体）。其他原因如外伤、手术影响。
3）输精管梗阻
最常见原因是节育术（输精管结扎术）。其中约2-6%的患者要求输精管复通术。 也可发生于疝修补术后，输精管因邻近组织炎性反应导致梗阻。
CBAVD是最常见的先天性因素，常为纤维囊性病的并发症。单侧输精管不发育或部分缺如者，伴对侧精道异常者80%、肾发育不良20%。
4）射精管梗阻
占1-3%。主要原因有囊肿和炎症。囊肿通常是先天性（米勒管或尿道生殖窦囊肿、射精管囊肿），通常为中线位。尿道生殖窦囊肿与一侧或双侧的射精管相通，分泌物可排入精囊。米勒管囊肿畸形发生时，射精管由于被囊肿压迫可向侧面移位，而前列腺囊肿很少偏于一侧。炎症性射精管梗阻往往继发于尿道炎、前列腺炎。
先天性或获得性射精管完全梗阻时，常表现为精液量少、果糖缺乏和PH呈酸性，精囊通常胀大（前后径>37.5px）。
5）精道远端功能性（动力性）梗阻
可能是局部神经病理因素所致，伴尿流动力异常相关。影响精子输送原因可能为特发性（原因不明），或药物影响，如服用选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI，具体参见本平台4月15日早泄 治疗第三部分）
3、诊断
1）病史
2) 体检
A．至少一侧睾丸体积>15ml（一些伴有生精部分功能不全的OA睾丸体积都较小）；
B．附睾增大、质硬；
C．附睾或输精管结节；
D．输精管缺如或部分闭锁
3）精液分析
至少查2次以上，间隔2-3个月。按WHO第5版标准（参见4月18日，男性不育概述第5部分）检测。无精子症标准：精液标本于400倍显微镜下未发现精子。当精液量少时，还应作射精后尿液检查，以排除逆行射精。精液涂片中找不到精子或非成熟生精细胞，考虑有输精管完全梗阻的可能。
4）性激素水平
血FSH水平可正常，但不能因此排除睾丸性无精子症。实际上，40%的原发性睾丸功能障碍患者血FSH水平正常（参见4月18日平台）。目前看来，抑制素B能较好地预测睾丸的生精功能是否正常。
5）超声检查
经阴囊超声有助于明确梗阻原因，如睾丸网扩张、附睾增大伴囊肿、输精管缺如；睾丸发育情况，如质地是否均匀，有无微石症及小管内生殖细胞瘤等。
对精液量少，或者怀疑远端梗阻的患者，必须行经直肠B超（TRUS）检查。
6）睾丸活检
活检以排除原发性睾丸生精功能不全。当外科复通手术无法实施或手术失败时，同时做睾丸取精（TESE）获取精子冷冻，备用下周期ICSI。
对于怀疑有精道梗阻的无精子症患者，在经阴囊超声检查、睾丸活检、梗阻远端精道评估后，争取一期完成探查和精道再通术。
4、治疗
1）睾丸内梗阻
手术价值低，适于睾丸活检取精术 。
2）附睾梗阻
对于CBAVD患者，常用显微外科技术附睾抽吸精子(MESA)，用于ICSI。也可采用传统或经皮穿刺睾丸活检取精术。一般来说，一次MESA获取精子足够用于多个ICSI周期，而且受孕率和生育率高。
无精子症若由后天性附睾梗阻引起，宜行显微外科技术，行附睾输精管端端或端侧吻合术。手术前检查附睾远侧精道是否通畅，手术可为单侧或双侧。一般双侧重建再通、受孕率较高。术后随访3-18个月。
无法行精道重建手术患者，或在显微外科再通术前，均需抽吸附睾精子，冷冻保存用于ICSI（卵胞浆内单精子注射技术）治疗，或为重建术失败后备用。
显微外科复通率60-87%，累计受孕率在10-43%。复通成功率与患者具体病变和术者经验有关。
3）近端输精管梗阻
对于输精管结扎后近端梗阻，最好以显微外科技术复通。如果术中于输精管液中未查及精子，特别是又发现近端输精管液中有牙膏样粘稠液时，提示发附睾梗阻，宜以显微外科技术行附睾输精管吻合术。
4）远端输精管梗阻
对于双侧输精管大范围缺失，手术一般不能再通。应在近端输精管抽取精子，或者以传统方法、显微外科技术取精，用于ICSI。
5）射精管梗阻
手术方式视具体病情而定。在大范围的炎性梗阻， 或一侧、双侧射精管与位于正中的前列腺囊肿相通时，经尿道射精管切开术（TURED），可能要切除部分精阜。前列腺囊肿导致梗阻时，应予囊肿切开或去顶。
TURS技术使手术安全性增加。术中应用诊断性注射美蓝，有助于分辨出口。
目前成功实施TURED的资料有限，因此选择术式时，还需比较其他获精方法，包括TESE、MESA、近端输精管、精囊精子抽吸或B超引导穿刺囊肿精子抽吸术，然后再决定术式。
TURED的并发症：与膀胱颈部损伤相关的逆行射精，尿液返流至精囊、输精管等。
5、结论
无精子症或严重少精子症，在内分泌检测和睾丸体积正常时，应考虑精道梗阻。3
6、推荐方案
1）附睾性梗阻引起的无精子症，标准手术为输精管吻合术、附睾输精管吻合术；B
2）取精术有MESA、TESE和经皮穿刺精子抽吸术。实施前提是医疗中心具备精子冷冻保存条件。 B
3）对于附睾梗阻性无精子症，作阴囊探查同时用MESA方法，抽吸获取精子作冷冻保存，争取以显微外科技术行精道重建。成功率取决于梗阻原因、部位和术者经验。 B
四、男性不育与基因病
（译注：精准医疗时代，离不开基因诊断。因此颇用些耐心和功夫，才完成该部分，以加深认识。） 四、基因诊断
1、染色体异常
据统计（11份报告），男性不育患者9，766人，发现染色体异常发病率为5.8%，其中性染色体异常4.3%，常染色体异常1.5%。相对照的是另外3个系列共94，465个新生男婴，发现染色体异常率0.38%，其中性染色体异常131人（0.14%），常染色体异常232人（0.24%）。在严重生精障碍患者，染色体异常可能增加。精子计数<5*10< span="">6/ml患者，常染色体异常的发病率4%，较一般人高10倍；在非梗阻性无精子症（NOA，详见4.18.平台）患者中，其染色体异常，特别是性染色体异常的风险最高。
精子密度过低，提示染色体发生畸变可能性增加。因此在无精子症和严重少精子症（<10*106/ml), 需做染色体组型（核型）分析。新近的研究建议，NOA患者，必须严格核型检查，以防止受孕后不良结果。如果家族史有反复的习惯性流产，无论精子密度如何，核型检查为必做项目。
1）性染色体异常（Klinfelter 综合征和变异，如46XY、47XXY、47XXY嵌合体）
Klinfelters(克氏）综合症是最常见的性染色体异常。克氏征成人患者的睾丸硬而小。临床表现可为正常男性外表，也可有男性性腺激素不足表现：毛发稀少、女性样毛发分布，以及与骨骺闭合延迟相关的手臂和下肢变长。
在克氏征中，生精细胞缺乏，Ledig细胞（产生雄激素）一般功能受损。睾酮水平大多降低，也有正常者。雌二醇（E2）水平正常或者升高，FSH升高。但性欲一般正常。
在克氏征嵌合体(46XY/47XXY)患者中，有生精细胞存在和成熟精子产生，在胚胎种植前采用FISH（荧光原位杂交分析）方法检测有无性染色体异常和常染色体异倍体（二倍体如13，18，21）及正常的胚胎。
克氏症在激素测定睾酮低下（<11.5nmol/L或330ng/L），需要雄激素替代疗法。
2）常染色体异常
很多常染色体异常，其表现除不育外，还有其他异常。如Prader-Willi综合症 （肥胖、精神障碍，15q12缺失，父系染色体遗传 ），Bardet-Biedle综合症 （肥胖、精神障碍 ，常染色体隐性遗传q21，视网膜、多趾畸形），肌强直性营养不良（肌肉消耗、白内障，常染色体显性遗传19q13.3,睾丸发育不良），显性多发性肾囊肿（ 肾囊肿 ，常染色体显性遗传），5a还原酶缺乏（会阴或阴囊尿道下裂 ，常染色体隐性遗传，女性不成熟表型）。
如果常染色体异常男性患者仍要求生育，包括实施体外受精（IVF）/ICSI时，很有必要接受遗传学咨询。
3）精子染色体异常
精子有异倍体，特别是性染色体异倍体，提示严重生精功能损害。
2、遗传缺陷
1）X连锁遗传疾病和男性不育
男性X染色体连锁的隐性异常为显性表达，将传递给女儿而非儿子。
2）Kallmann综合征
具有低促性腺激素相关的性腺功能低下体征，另外还有嗅觉丧失、脸部不对称、味觉灵敏、色盲、耳聋、睾丸下降不全(隐睾)和一侧肾畸形。主要由于X染色体上的Kglig-1基因突变所致。其生精功能可以经激素替代疗法恢复。
3）雄激素不敏感综合征
雄激素受体（AR）基因位于X染色体长臂上。AR上基因突变会导致轻度到完全性雄激素不敏感。其临床表现多样，从完全女性化睾丸到正常表型的不育男性，但后者少见。
一般患者有明显的生殖器畸形，如女性会阴外观，会阴型尿道下裂， 以及小阴茎、隐睾。
4）其他X染色体病
3.Y染色体异常和男性不育
引发严重少精子和无精子症最常见的基因病。检测有助于评估取精、预后。
Y染色体微缺失如AZFa,AZFb,AZFc。
1）对于完全型AZFa 、AZFb的微缺失，不推荐显微外科睾丸取精术，因为睾丸几乎不可能有精子。
如果一个携带Y微缺失的男性和其配偶想行ICSI治疗，应告知该病将传递给儿子，而不是女儿。目前尚不确定该病变对其儿子将来生育的影响程度。
2）Y染色体 gr/gr缺失
新型Yq微缺失，命名为gr/gr缺失, 位于AZFc区。其少精子症发生率增加 2.5-8 倍。在无精子症发生率为4%。
4、纤维囊性基因突变和男性不育
纤维囊性病（CF）是一种致死性、常染色体隐性遗传病。在高加索人种最常见。4%患者是基因突变携带者，涉及囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的基因位于7号染色体短臂。不正常编码的膜蛋白影响射精管、精囊、输精管和附睾远端2/3部分的形成。
来自爱丁堡的临床资料显示，在梗阻性无精子症中，携带CFTR基因突变的先天性双侧输精管缺如（CBAVD）占2%。 临床表现还常有皮肤红斑，肺部感染史。输精管缺如容易漏诊。因此，对于所有无精子症患者，特别在精液量小于1.5ml，PH低于7.0时，应仔细检查，考虑有无CBAVD可能。
男性患有CBAVD时，应对夫妇两人行CFTR基因点突变检测。如果女方是携带者，其孩子患者CF或CBVAD概率约50%；如果女方检测阴性，其携带未知基因突变概率约0.4%。
输精管单侧或双侧缺如、异常与肾脏畸形
单侧输精管缺如通常伴同侧肾脏缺如，但可能是不同的基因突变。单侧输精管缺如的男性一般能生育。 CFTR基因筛检适于单侧输精管缺如而肾脏正常患者。
对于一侧或双侧输精管缺如，需要做腹部B超检查。可发现一侧输精管和同侧肾脏都缺如，或者双侧输精管和肾脏畸形，如盆腔异位肾。
5 目前不明的基因异常
特发性生精功能障碍，可能与生精作用的候选基因突变，或多态性表达相关。
在自然受精过程中，女方生殖道和卵子通常能优选精子，淘汰一些有缺陷精子。但是目前借助ICSI，可使一些生精功能严重受损的患者也有希望生育，可能会影响这种天然的优选作用。因此目前的担心是，ICSI是否会因此新增一些以前未曾出现的畸胎。因为较之自然受孕，通过ICSI的婴儿，其性染色体畸变率增加了3倍，来自父系遗传的畸形风险也增加了。总体上，辅助生殖技术增加了婴儿在心血管、骨骼肌、泌尿生殖和消化道缺陷和脑瘫等方面的风险。
6.精子DNA碎片
患者的精子DNA损伤机率增加也是发生少精子症原因这一，而且自然受孕
率下降，早期流产风险增加。
7、遗传咨询与ICSI
在实施ICSI前，必须向不育夫妇充分告知出生婴儿的风险，以帮助他们决策。在夫妇双方都有基因缺陷时（如纤维囊性突变），出生婴儿将可能有50％机会发病。如果必须在孩子将来的健康和夫妻生育愿望之间的两难选择，应首先考虑出孩子健康。更多医疗方选择中止辅助生育操作。
9、结论 （循证水平1/2/3/4）
临床医师和大众都需加深不育症基因诊断和ICSI技术的认识。3
随着技术的完善，越来越多的基因缺陷被认识，诊断成本下降，某些疾病还可能通过基因治疗。 2a
生精作用受损的男性，其染色体异常发生率也较高，最易发生非梗阻性无精子症。2a
Y染色体AZF微缺失是生精功能受损的明确原因这一。相关检测具有评估睾丸取精术、诊断和预后的价值。1b
Y染色体AZF微缺失必然遗传给儿子。1a
gr/gr缺失是生精功能损害的高风险因子。其预后价值，以及在睾丸肿瘤发生的意义，还需进一步的资料评估。2b
10、推荐方案 （级别A/B/C）
基于诊断考虑，所有精子生成受到损害（精子计数<10*106/ml）,准备做IVF（体外受精）的患者，都应行染色体核型分析。 B
如果发现患遗传病的不育夫妇，必须行生育前做遗传学咨询。A
Klinefelter综合症需要长期内分泌检测随访，通常需雄激素替代治疗。 A
在梗阻性无精子症，如果FSH正常，则无必要在ICSI前行Y微缺失检测，其生精功能正常。A
对于生精功能严重受损患者（精子计数<5*106/ml），从诊断和预评估角度在ICSI前，首先行Yq微缺失检查。A
对于完全型AZFa 、AZFb的微缺失，不推荐显微外科睾丸取精术，因为睾丸几乎不可能产生精子。A
对于Y染色体微缺失男性，夫妇希望ICSI者, 应告知将会遗传给儿子而非女儿。A
如果男方有输精管结构异常时（双侧或一侧输精管缺如），须检测男女双方是否有纤维囊性基因突变。
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