作者：晓燕药师
地高辛为临床常用药物，其安全范围窄，安全治疗浓度范围为0.8～2.0ug/L，影响其血药浓度变化的因素较多，易发生疗效不佳或中毒反应。地高辛使用者以老年患者居多。一方面，老年患者多种疾病共存的现象导致联合用药普遍化和常规化；另一方面，老年患者合并使用的很多药物对地高辛血药浓度的影响均较大。
药物相互作用是指同时或相继使用两种或两种以上药物时，由于药物之间的相互影响而导致其中一种或几种药物作用的强弱、持续时间甚至性质发生不同程度改变的现象。药物相互作用对地高辛血药浓度影响较大，因此掌握地高辛联合用药时的药物相互作用对合理选择联用药物及开展地高辛治疗药物监测工作具有重要意义。临床药师查阅文献，将地高辛与临床常用药物的相互作用进行总结归纳，为临床合理用药提供参考。
1.质子泵抑制剂
质子泵抑制剂（PPIs）主要在肝脏经细胞色素P450酶系代谢形成无活性的水溶性代谢物[1]，其代谢的主要同工酶是CYP2C19和CYP3A4[2]。PPIs具有肝药酶抑制作用。由于各种PPIs药物的代谢依赖CYP2C19和CYP3A4的程度不同，故不同PPIs与其他药物发生相互作用的概率差异很大。奥美拉唑与其他药物相互作用发生率最高[1]。埃索美拉唑为奥美拉唑的单一异构体（S-奥美拉唑），其代谢与奥美拉唑相似，但对CYP2C19的依赖性下降，而经CYP3A4代谢的比例增加（27%）[1]。兰索拉唑首先经CYP3A4代谢，其后仍需CYP2C19介导。雷贝拉唑主要经还原消除且无需代谢酶介导[3]，一般不对肝药酶产生影响而干扰其他药物的代谢。泮托拉唑虽然也通过CYP2C19和CYP3A4代谢，但与CYP2C19和CYP3A4的亲和力低，且存在转硫基的Ⅱ相代谢途径，当有其他药物通过Ⅰ相代谢时，泮托拉唑通过Ⅱ相途径代谢，避免了与很多药物的相互作用[1]。PPIs与其他药物发生相互作用而增大不良反应的发生率。由于PPIs显著抑制胃酸分泌，改变胃内pH值，从而可能改变药物吸收速率或吸收量，特别影响酸性药物。如奥美拉唑和泮托拉唑可使地高辛吸收增加10%，使地高辛血药浓度升高，从而使其毒性也增加[4]，故两药合用应慎重，必须合用时应减少地高辛的剂量，同时监测患者心率，以免发生危险。另有文献报道，服用奥美拉唑期间及停药后10d内不宜应用地高辛[5]。
2.抗菌药物
地高辛在体内以原型经肾脏排泄（包括肾小球滤过和肾小管分泌），推测伊曲康唑、替利霉素主要通过抑制P-gp减慢地高辛的肾脏清除而升高地高辛的血药浓度。有文献报道肾移植患者合用伊曲康唑和地高辛后导致地高辛中毒[6]。提示临床应谨慎合用伊曲康唑、替利霉素与地高辛并及时调整地高辛的剂量。
地高辛与庆大霉素合用后，患者的血清肌酐浓度显著升高[7]。其原因为庆大霉素影响患者肾功能，导致地高辛的清除率降低，使患者的地高辛水平显著升高。
有文献报道患者合用地高辛与罗红霉素，地高辛与克拉霉素后出现地高辛中毒，可能与罗红霉素、克拉霉素抑制肠道P-gp而增加地高辛的生物利用度有关[8]。红霉素由于改变胃肠道菌群，可增加地高辛在胃肠道的吸收。
左氧氟沙星是广谱抗菌药，长期大剂量应用可抑制肠道菌群对地高辛的代谢。也有研究报道左氧氟沙星不影响地高辛的药动学过程，推测二者不存在药动学的相互作用[9]。
因此，临床应谨慎合用地高辛与伊曲康唑、替利霉素、庆大霉素、罗红霉素、红霉素、克拉霉素。而伏立康唑、吉米沙星等抗菌药物可以与地高辛安全合用。
3.降糖药
阿卡波糖引起的肠道症状（如腹泻）影响地高辛的吸收。阿卡波糖引起的肠道不良反应有较大的个体差异，有的腹泻、腹痛比较严重，而有些耐受性比较好，可能对地高辛吸收的影响也因此存在较大的个体差异。因此临床应谨慎合用地高辛与阿卡波糖[7]。而艾塞那肽、罗格列酮等降糖药可以与地高辛安全合用。
4.其他
地高辛与右美托咪定、胺碘酮、地尔硫卓等药物存在药物相互作用，临床应该尽量避免合用。地高辛与左西孟旦、依那普利、银杏提取物、硝酸异山梨酯、希美加群、西洛司特、替米沙坦、替吉环素、特比萘芬、司维拉姆、水飞蓟提取物、双嘧达莫、孟鲁司特、罗格列酮、罗非昔布、氯吡格雷、卡维地洛、多奈哌齐等药物不存在相互作用，临床可以安全合用[7]。
地高辛说明书提示，使用时应注意监测地高辛血药浓度，应用剂量应个体化。老年患者肝肾功能不全，对本品耐受性低，必须减少剂量。应关注地高辛与其他药物相互作用，综合分析影响地高辛血药浓度的因素，合理选择联用药物，根据监测结果及临床症状，适当调整给药方案，以确保用药安全和有效。
参考文献：
[1] 高云玲，刘家宜，陈素卿.我院质子泵抑制剂用药分析及合理使用探讨[J].中国药物滥用防治杂志,2014,20(4):195-197,212.
[2] KHARA H S, PITCHUMONI C S. Proton pump inhibitors: a better prescription is needed [J]. J Clin Gastroenterol, 2009, 43(6): 597-598.
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[4] KILEY C A, CRAGIN D J, ROTH B J. Omeprazoleassociated digoxin toxicity [J]. South Med J, 2007, 100(4): 400-402.
[5] 朱珠，蔡乐．质子泵抑制剂的安全性与合理应用［J］．药物不良反应杂志， 2005，7(2)：81-90．
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[7] 刘治军，韩红蕾.药物相互作用基础与临床（第2版）［M］．人民卫生出版社.2015:393-422.
[8] Corallo CE，Rogers IR.Roxithromycin-induced digoxin toxicity.Med J Aust，1996,165（8）：433-434.
[9] Chien SC,Rogge MC,Williams RR,et al.Absence of a pharmacokinetic interaction between digoxin and levofloxacin.J Clin Pharm Ther,2002,27(1):7-12.
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