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降胆固醇药物怎么用，怎么联用，先收藏！
血脂异常包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症和混合型高脂血症4种类型，其中以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增高为主要表现的高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，包括冠心病、缺血性卒中/短暂脑缺血发作、动脉粥样硬化性主动脉疾病及外周动脉疾病）最重要的危险因素，故降胆固醇药物在ASCVD预防中有重要作用。
降胆固醇药物根据作用机制不同，可分为抑制胆固醇合成的他汀类药物、抑制胆固醇吸收的依折麦布、抑制LDL受体降解的PCSK9抑制剂、胆酸螯合剂、抑制肝脏分泌VLDL的微粒体TG转移蛋白（MTP）抑制剂（如洛美他派）、抑制VLDL载脂蛋白生成的Apo B100反义核苷酸（如米泊美生），其中他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂是目前临床常用的降胆固醇药物。
一．降胆固醇药物的分类
包括他汀类药物瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀，胆固醇吸收抑制剂依折麦布及PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂阿利西尤单抗、依洛尤单抗。
表1 他汀分类
他汀类药物是临床常用的降胆固醇药物，通过竞争性抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶活性，减少胆固醇合成，并加速血清LDL分解代谢，可显著降低总胆固醇（TC）、LDL-C及Apo B水平，并降低甘油三酯（TG）、VLDL-C水平。
但其剂量增加1倍LDL-C降低效果只能增加6%，即所谓“他汀的6原则”，且有潜在的不良反应如肝功能损害、肌病及新发糖尿病等，不建议使用高强度大剂量他汀类药物，推荐起始使用中等剂量或中等强度他汀类药物。
《中国心血管病一级预防指南》（2020年）中指出，不能耐受他汀类药物或单独使用LDL-C不能达标者可单独或联用非他汀类药物，如依折麦布、PCSK9抑制剂；不建议持续透析的CKD（慢性肾脏病）者使用他汀类药物预防ASCVD；非透析CKD者考虑使用中等强度他汀类药物或与依折麦布联合治疗。
注意事项：不良反应有恶心、消化不良、腹痛、腹泻、头痛、失眠、抑郁、一过性蛋白尿、肝功能异常、肌肉毒性（如肌痛、肌炎和横纹肌溶解）、增加新发糖尿病的危险及引起认知功能异常等。
ALT/AST轻度升高，无相关临床表现及肝脏损害的其他证据无需减量或停药，建议每4-8周重复检测肝功能；转氨酶升高在正常值上限3倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分转氨酶可恢复正常；肝酶升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高，应减量或停药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。
有肌肉不适和（或）无力，且连续检测肌酸激酶呈进行性升高时，应减量或停药；发生横纹肌溶解应停药。
对已有糖尿病风险者，如糖耐量异常、空腹血糖受损、甘油三酯长期高于正常、HbA1c偏高等者，尽管还没有确诊糖尿病，应尽量选择普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀（发生糖尿病的风险较小）等药物，若血脂控制不达标，可考虑加服依折麦布，而不要继续加大剂量；若对血糖产生的不利效应相对较小（平均增加0.3%或更少），可调整他汀类药物的治疗方案；他汀类药物治疗过程中确诊为糖尿病，应减轻体重、合理饮食，必要时服用降糖药物，控制血糖和HbA1c。
依折麦布为胆固醇吸收抑制剂，通过抑制肠道对胆固醇的吸收，减少运输至肝脏的胆固醇，而降低LDL-C水平，推荐剂量为10 mg。
其与他汀类药物联用，可产生良好的协同作用，能分别影响胆固醇的合成和吸收，可使LDL-C在他汀类药物治疗的基础上再下降18%左右。《中国心血管病一级预防指南》（2020年）中指出，不能耐受他汀类药物的ASCVD中高危者应考虑使用依折麦布治疗。
注意事项：不良反应轻微，主要为头痛、消化道症状等。与他汀类药物联用也可发生转氨酶增高和肌痛等不良反应，需注意。禁用于活动性肝病或不明原因的血清转氨酶持续升高者。
如阿利西尤单抗、依洛尤单抗，通过特异性结合PCSK9，阻断PCSK9与LDL受体结合而清除LDL-C，可降低LDL-C水平，并使甘油三酯水平降低、Lp（a）水平降低、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高。《中国心血管病一级预防指南》（2020年）中指出，不能耐受他汀类药物的ASCVD高危者可考虑使用PCSK9抑制剂治疗。
注意事项：常见不良反应为鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染、注射部位不良反应等。
二．降胆固醇药物的联合用药
他汀类药物可与依折麦布、PCSK9抑制剂联合，发挥协同作用。
《中国心血管病一级预防指南》（2020年）中指出，推荐降胆固醇药物的顺序首先是中等强度他汀类药物治疗，若LDL-C不达标可联合依折麦布治疗；对LDL-C＞4.9 mmol/L且合并其他心血管病危险因素（包括高血压、吸烟、早发冠心病家族史及肥胖）的高危者，中等强度他汀类药物治疗联合依折麦布不能达标者，可考虑他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗。
《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》（2020年）中指出，对最大耐受剂量他汀类药物治疗4-6周后LDL-C不达标的超高危ASCVD者，可考虑联合非他汀类药物治疗。
对预计他汀类药物联合依折麦布治疗可达标（＜1.4 mmol/L且较基线降幅≥50%）者，建议他汀类药物联合依折麦布；对预计不达标者，建议他汀类药物联合PCSK9抑制剂；
对他汀类药物联合依折麦布治疗4-6周后LDL-C仍不达标者，建议联合PCSK9抑制剂；若出现肌病或肝功能受损，经评估明确为他汀类药物（任何种类或剂量）不耐受者，建议采用PCSK9抑制剂治疗，以降低LDL-C水平。
《急性冠状动脉综合征患者血脂管理临床路径专家共识》（2020年）中指出，ACS（急性冠状动脉综合征）合并高风险因素者：
LDL-C水平在1.4-2.6 mmol/L时，若入院前规律服用他汀类药物，建议联用其他降脂药物（如依折麦布或PCSK9抑制剂）；若未规律服用他汀类药物，则给予他汀类药物单药治疗。
LDL-C水平＞2.6 mmol/L者，建议他汀类药物单药或联合非他汀类降脂药物[依折麦布和/或PCSK9抑制剂]。
ACS未合并高风险因素者：
LDL-C水平在1.8-3.4 mmol/L时，若入院前规律服用他汀类药物，建议联用其他降脂药物（如依折麦布或PCSK9抑制剂）；若未规律服用他汀类药物，则给予他汀类药物单药治疗。
LDL-C水平＞3.4 mmol/L者，建议他汀类药物单药或联合非他汀类降脂药物[依折麦布和/或PCSK9抑制剂]。此外，Lp（a）水平升高≥30 mg/dl且LDL-C水平≥1.8 mmol/L者，已规律使用他汀类仍未达标，可优先联用PCSK9抑制剂治疗。
《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议（2019）》（2020年）中指出，ASCVD可分为极高危组和超高危组。
对极高危者，要求LDL≤1.8 mmol/L，可在生活方式改变的基础上启动他汀类药物治疗，若他汀类药物治疗后LDL-C仍≥1.8 mmol/L，建议联用依折麦布，如仍不达标可考虑加用PCSK9抑制剂，采用联合治疗仍不能达标者要求LDL-C较基线值降低≥50%。
对超高危者，要求LDL≤1.4 mmol/L，可在生活方式改变的基础上启动他汀类药物治疗，对LDL-C基线值较高者可直接启动他汀类药物与依折麦布联合治疗；
若他汀类药物联合依折麦布治疗LDL-C仍≥1.4 mmol/L，建议加用PCSK9抑制剂；
若预估他汀类药物加用依折麦布不能使LDL-C达标，也可直接启动他汀类药物与PCSK9抑制剂联合治疗，对采用联合治疗仍不能达标者要求LDL-C较基线值降低≥50%。
对LDL-C水平≥4.9 mmol/L无ASCVD的严重高胆固醇血症，可直接启动他汀类药物治疗，若LDL-C仍≥2.6 mmol/L，可联合依折麦布，如LDL-C仍不达标，可联合PCSK9抑制剂。
若不能够耐受任何种类和剂量的他汀类药物，可考虑使用依折麦布，必要时可联用PCSK9抑制剂。
表2 联合用药
参考资料：
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本文首发：医学界心血管频道
本文作者：高丽丽
责任编辑：赵星美
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