章武元年（221年）七月，在称帝仅仅三个月后，蜀汉皇帝刘备就以替关羽报仇为由，挥兵征伐东吴。刘备亲率蜀汉大军一路势如破竹占领秭归，又派侍中马良争取五奚蛮夷起兵协同蜀汉大军作战。孙权任命右护军、镇西将军陆逊为大都督，统率东吴水陆各军与蜀军交战。这时，刘备亲率主力从秭归进抵猇亭，蜀军已深入吴境，从正月到六月，陆逊坚守不战，破坏了刘备倚恃优势兵力企求速战速决的意图，蜀军将士逐渐斗志涣散松懈。六月的江南正值酷暑时节，为避酷热，刘备将军营驻扎在深山密林里，这一战略上的疏忽使得陆逊看到了击败蜀军的良机。不久后，陆逊乘夜突袭蜀军营寨并顺风放火，蜀军大乱，刘备军在此战中几乎全军覆没，阵亡数万人，陆逊一战成名。然而这样一位智勇超群的名将最后却因遭到猜忌被孙权逼死。
陆逊，字伯言，出身东吴官宦世家，初入孙权幕府。历任海昌屯田都尉、定威校尉等职，因屡次率军平定各地山贼作乱而被孙权器重,并将哥哥孙策的女儿嫁给陆逊为妻，之后更任命他为身侧的帐下右部督，统领帐下亲卫部队。陆逊真正的展露头角是在智取荆州上。吕蒙装病，由陆逊代守陆口，此举致使大意的关羽不再防备江东并将荆州大部分兵马调走，吕蒙率军白衣渡江，兵不血刃，夺取了荆州。而陆逊也因前后斩获招纳关羽军数万人之功而被孙权拜为右护军、镇西将军，进封娄侯，镇抚荆州。在之后的夷陵之战中，陆逊更是以火攻大破蜀军，火烧连营四十余寨，蜀汉军死伤数万人，刘备仅率少数残兵逃到白帝城并病死城中。此战之后，孙权和陆逊这对君臣正式进入了蜜月期，凡吴、蜀关系处理，孙权都令陆逊与诸葛亮通信，甚至为了方便，刻了自己的玉玺放在陆逊的住所，君臣间相互信任到如此程度。
黄武七年（228年）八月，孙权拜陆逊为大都督、假黄钺，令陆逊统领六师而摄行王事。孙权亲自执鞭为陆逊在前开路，令百官朝陆逊下跪，陆逊俨然成了东吴的擎天之柱。在之后的石亭大战中，陆逊率军大败魏军，擒斩一万余人，缴获军资器械无数，魏大司马曹休不久便因气愤发病而死。据《吴书》记载，石亭之战后，陆逊回镇荆州，孙权对他荣宠万分。赠送自己的车盖给他，脱下裙帽和腰带亲自给陆逊戴上，当时凡是赏赐给陆逊的，都是御用珍品，没有哪个人能与陆逊相比。然而物极必反，建立如此多的功勋，获得如此多荣宠的陆逊在孙权晚年却卷入了立嗣之争。
赤乌三年（241年），太子孙登去世，孙权的第三子孙和被立为太子。但自赤乌五年（242年）起，因孙权在立储之事上反复无常，太子孙和及鲁王孙霸之间因储君问题产生了极大矛盾，朝中大臣亦分为两派分别支持太子和鲁王，陆逊、顾谭、吾粲、诸葛恪等都支持太子。赤乌七年（244年）正月，孙权在前任丞相顾雍死后，任命陆逊为丞相。虽然任命了陆逊为丞相，但陆逊在立储之争上的表现却让孙权这位皇帝猜忌日重，他既不听从陆逊屡求保安太子、黜降鲁王之谏，又相继流放陆逊外甥顾谭、顾承、姚信，太傅吾粲因几次与陆逊通信，被下狱处死。孙权更“累遣中使责让逊”，使其“愤恚致卒”，逼死了陆逊。陆逊于赤乌八年（245年）二月含恨而亡，终年六十三岁，追谥昭侯，其子陆抗袭爵江陵侯。
孙权之所以逼死陆逊，决不只是因陆逊维护太子的问题，主要症结在于孙权认为陆逊对其统治已构成威胁。陆逊一直镇守武昌，位高权重，声望至隆。上自太子孙登，下至步骘、潘浚、朱据等朝臣将领都与陆逊交好，功高震主，自然为孙权所畏忌。加上娶了孙策之女为妻（早年是为了以此笼络，晚年却成了催命符），而孙权的江东基业本来是从兄长孙策手中继承来的，孙权害怕之后陆逊会借着这样的关系来拥立孙策之子争夺大位。陆逊之才更是让晚年的孙权担心身后之事，怕之后的嗣主驾驭不了朝中亲党众多的陆逊，陆逊不死，孤不得安。在逼死逊之前，孙权先是剪除其朝中亲党，在其死后更是升任诸葛恪为大将军，假节，驻武昌，并代替陆逊领荆州事。赤乌十三年（250年），孙权废孙和，赐死孙霸，并于同年十一月改立孙亮为太子。
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