晚期子宫颈癌的放疗及同步放化疗进展

作者：李 喆 张师前

来源：“张师前”微信号

（《医学界》转载本文已获得授权）

　　子宫颈癌早期治疗可以选择手术或放疗，这两种方式的疗效相当，效果是肯定的，5年生存率达99%-100%。晚期子宫颈癌手术治疗却无法切除病灶，只能选择放射治疗或化疗，由于正常组织对射线的受量问题，使肿瘤不能达到根治量，影响治疗效果，使晚期子宫颈癌的治疗一直处于较低的治愈水平。随着人们对宫颈癌疾病进一步人认识，化疗药物、断层解剖及影像学的发展，计算机技术在医学中的应用，为晚期宫颈癌治疗提供新的治疗方案及手段。

1.晚期子宫颈癌放疗的发展　　

　　近距离腔内治疗加体外放射治疗是晚期子宫颈癌的标准放疗治疗方案。

　　1.1 近距离腔内后装治疗

　　腔内放疗始于1903年，以放射元素镭为放射源，有曼扯斯特系统、斯得哥尔摩及巴黎体系三种基本的传统腔内放疗技术系统，在宫颈癌的放疗中，起重要作用。自上世纪60年代，腔内后装放射技术应用临床。腔内后装照射是把空的施源器植入患者的宫腔和阴道，经摆位、定位，固定后用放射源输出管将导管与储源罐连接，按照治疗计划，遥控操作，将放射源自动进入施源器，进行治疗。放射源有⁶⁰Co、¹³⁷Se、¹⁹²Ir，目前以¹⁹²Ir为主。以高活度微型¹⁹²Ir为放射源的一体化后装机治疗，在目前二维后装治疗中处于较先进的水平。治疗时以一体化后装机自带的成像系统，拍盆腔正侧位X光片，将所得影像自动输入后装治疗计划系统（TPS），再根据病变情况，优化治疗计划。根据子宫颈癌的肉眼分型和受累阴道的范围，通过治疗计划系统来优化等剂量曲线，不同患者采用不同等剂量曲线进行个体化治疗。治疗前可根据临床检查的的病变情况、阴道受侵情况及宽窄情况、肿瘤的大小选择合适的剂量曲线图形，减少了近期放疗反应及晚期放疗损伤，缩短了肿瘤的消退时间，提高了生存率。另外以中子射线源²⁵²Cf的中子后装放射治疗机在临床也有应用。

　　目前三维腔内放疗技术随着三维影像技术应用于临床，其把三维计划系统与高剂量率的后装技术相结合，与体外放疗治疗计划更好的衔接，更加准确的对肿瘤形态加量，减少放射性直肠炎和放射线膀胱炎的并发症的发生。其优势为根据宫颈肿瘤形态和体积及膀胱、直肠的关系而设计的等剂量曲线替代了传统的梨形剂量线，更加遵循了个体化治疗,勾画靶区、设置治疗计划，如何制定更合适的剂量学，是三维适形的后装治疗模式中需要进一步探讨的问题。

　　1.2 体外放疗的情况

　　传统的体外照射多采用二维前后野对穿照射或多野等中心的箱式照射，有腹主动脉旁淋巴结转移者，设腹主动脉旁延伸照射野照射。传统的放疗技术是通过骨性标志定位来设置照射野，此种技术使大面积的正常组织包含在放射区内，导致急性和慢性的放疗并发症的发生，同时由于正常组织受量的问题，使转移的淋巴结很难达到根治量。

　　随着放射物理学以及电子计算机的高速发展，影像学技术的进步，适形放射治疗的概念得以实施，3DCRT（3-dimensionalconforml radiotherapy，3D-CRT）技术应用于临床。在3DCRT技术的基础上，根据Green提出循迹扫描技术（tracking technique）的原理，断层扫描式调强技术（intensity modulated radiotherapy，IMRT）在肿瘤的放射治疗学中得到应用。IMRT不仅能够使照射野形状与靶区形状在三维方向上获得一致，还能使射野内各点的输出剂量依照临床需求进行调整，改善靶区内及靶区表面剂量分布的均匀性，提高局控率，更精确评估危及器官（OARs）的剂量体积，减少危及器官的受量，其技术优势并且体现在针对不同照射区域在同一次放疗中给予不同的照射剂量。3D-CRT技术及IMRT技术近年来在国内肿瘤放射治疗蓬勃发展，但是在宫颈癌治疗方面一直备受质疑，靶区定义无统一标准、靶区遗漏如何处理、与后装治疗如何结合、经济等问题，所以3D-CRT技术及IMRT技术多用于宫颈癌术后补充治疗或宫颈癌复发的治疗。

　　对于伴有盆腔淋巴结转移及腹主动旁淋巴结转移的晚期子宫颈癌，国内外很多专家做出不同的尝试及治疗方案。Fletcher 早在1972年实施转移的腹主动脉旁淋巴结前后野照射技术。Du等研究了60例腹主动脉旁淋巴结转移的患者，采用调强放射治疗，3年生存率为36.3%。还有很多研究报道了三维适行技术和调强技术在晚期宫颈癌治疗取得良好效果。

2.同步放化疗在晚期宫颈癌中的应用　　

　　由于开始对化疗药物的认识不足，早期宫颈癌的治疗仅仅是单纯的放疗或手术治疗，这使晚期宫颈癌预后一直很差。直到1999年先后由美国报道的SWOG、GOG、RTOG大样本关于以顺铂为基础的5个同步放化疗的前瞻性随机对照的临床研究，结果证明同步放化疗能明显提高生存率，明显降低死亡危险，使人们开始认识到子宫颈癌综合治疗中的同步放化疗的位置，继而同步放化疗被美国癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）推荐为晚期子宫颈癌治疗的标准模式。同时多项研究数据显示晚期宫颈癌治疗中同步放化疗和单纯放疗比较，5年的生存率提高6%。

　　同步放化疗目的是对针对处于不同细胞周期时相的瘤细胞发挥作用，化疗药物抑制了放疗间期肿瘤细胞的再增殖，压制了放疗后亚致死性瘤细胞损伤的修复，使肿瘤细胞周期达到同步化，抑制瘤细胞的再群体化，因此提高了肿瘤对放射治疗的敏感性，改善预后。2015版的NCCN（National Comprehensive Cancer Network） 再次明确了ⅡB-Ⅳ期治疗方案，提出根据影像学检查，有无发现盆腔及腹主动脉旁淋巴动淋巴结转移的情况，行盆腔放疗加阴道近距离放疗加顺铂同期化疗；盆腔淋巴结转移且腹主动脉旁淋巴结阴性时选择：盆腔放疗加顺铂同期化疗加阴道近距离放疗加或不加腹主动脉旁淋巴结放疗，或许选择盆腔放疗加顺铂同期化疗加阴道近距离放疗加腹膜外或腹腔镜淋巴结切除术；并且进一步提出了，腹主动脉旁淋巴结阴性而仅仅发现盆腔淋巴结转移的患者，行盆腔放疗加顺铂同期化疗加阴道近距离放疗，并且指出了化疗为1级证据；影像学检查见到腹主动脉旁淋巴结肿大时，先经腹腔镜手术切除肿大淋巴结，若病理检查为阳性，建议行腹主动脉旁延伸照射野放疗，联合后装治疗加顺铂同期化疗；如果影像学检查发现晚期宫颈癌伴有盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结转移时，可行转移的淋巴结切除，然后行延伸野放疗加顺铂同期化疗加阴道近距离放疗。

　　目前晚期宫颈癌的同步放化疗的药物以顺铂为基础，据统计，以顺铂为基础的同步放化疗可使晚期宫颈癌的死亡危险相对降低28%-50%，能明显降低病死率和改善患者预后。高莹等研究应用顺铂加5-Fu的PF方案，和单纯应用顺铂的单药方案治疗中晚期宫颈癌比较，增加了近期疗效，不良反应可耐受。同步化疗方案设置有周疗和月疗，周疗化疗的方案为于放疗前1小时，给予DDP化疗，剂量40mg/m²，每周1次，共6~8次化疗，化疗当天给予水化、止吐、利尿等对症处理。月疗法采用DDP 20mg/m²，静脉滴注，d1-3，氟尿嘧啶800-1000mg/m²，静脉滴注d1-4，每月1次，共给予2-3周期化疗。随着新药的开放，肾毒性及胃肠道反应较小的卡铂及奈达铂等也开始应用临床。任玲、程晓伟等均报道了以奈达铂为同步化疗治疗晚期宫颈癌较顺铂疗效相当，不良反应减少。现在研究报道联合化疗用药优于单线化疗。Moore等报道到，在延长ⅣB期宫颈癌及复发宫颈癌患者的无病生存期及总生存期中，顺铂联合紫杉醇化疗优于较单药顺铂组。姜丽等比较了单纯应用顺铂、单纯应用多西紫杉醇及顺铂联合 多西紫杉醇，疗治中晚期宫颈癌3种方案同步放化，发现4年的生存率顺铂联合多西紫杉醇组的疗效优于单纯应用顺铂组及单纯应用多西紫杉醇组。2015年的NCCN把顺铂、紫杉醇、贝伐单抗列为一线化疗药物。GOG169研究发现顺铂联合紫杉醇的联合用药优于顺铂单药。GOG 179研究对比发现拓扑替康联合顺铂的同步化疗方案优于顺铂单药。GOG204则对以顺铂为基础，顺铂联合长春瑞滨，顺铂联合吉西他滨，顺铂联合拓朴替康，顺铂联合紫杉醇的方案进行了比较认为，发现顺铂联合紫杉醇方案效果更好，血小板减少症和贫血症发生率更低。国内很多研究对比了治疗晚期宫颈癌的紫杉醇与顺铂联合方案和顺铂联合5-FU的联合同步放化疗方案疗效和安全性，发现紫杉醇与顺铂副反应更小，效果更好。同步放化疗在药物应用的剂量和方法方面，同道们也做了许多的尝试。王福香等报道观察发现在晚期宫颈癌中应用低剂量顺铂，降低了Ⅲ-Ⅳ级急性毒性反应，并没有降低晚期宫颈癌的疗效。唐郢等分析了168例ⅢB宫颈鳞癌的同步放化疗，采用紫杉醇联合顺铂的周疗方案和3周疗方案，发现周疗和3周疗比较，疗效相当，周疗的疗效更好。

　　同步放化疗在中晚期宫颈癌的治疗中，虽然有很多研究显示出明显的优势。但是也有部分研究提出相反的意见。Pearcey 等报道同步放化疗治疗中晚期宫颈癌治疗和单纯放疗相比不能提高近期疗效。Negi RR也得到相似结果。白萍等也报道158例Ⅰb2~Ⅳ期子宫颈癌应用顺铂联合5-FU同步放化疗方案，未能提高5年生存率。由此可见，同步放化疗的应用，还有一定争议。

　　为了提高晚期宫颈癌的疗效，国内外专家们做出不懈努力，但是晚期宫颈癌患者的预后还是不满意。虽然同步放化疗方案有不同的意见，但是目前以同步放化疗+腔内放疗为基础的综合治疗，还是为大多数学者所认可，已经成为晚期宫颈癌治疗的模式。虽然3DCRT和IMRT治疗能否替代传统的放射治疗还在争议中，但是在转移淋巴结的追加照射中还是显示了明显的优势。在减少急性放疗不良反应及后期放射性损伤方面，IMRT优于3DCRT。顺铂为晚期宫颈癌的同步化疗的基础用药，作为单药联合宫颈癌的同步放化疗，效果最好。铂类联合其他化疗药物治疗晚期宫颈癌时，与紫杉醇联合为最佳方案。目前的研究大量支持顺铂加紫杉醇的联合方案好于顺铂的单药方案。总之，根据患者具体情况，制定合理的同步放化疗个体化方案，可以提高疗效。