综述︱亚临床心房颤动与隐源性卒中

亚临床心房颤动与隐源性卒中

贺嘉 方丕华

作者单位：100037 中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 心血管疾病国家重点实验室 阜外医院心律失常中心

通讯作者：方丕华，电子信箱：[e-mail]

【关键词】亚临床心房颤动；隐源性卒中；高心房率事件

Subclinical atrial fibrillation andcryptogenic stroke

【Key words】Subclinicalatrial fibrillation；Cryptogenic stroke；Atrial high rate events

20世纪70年代末,Framingham心脏研究的分析结果即证实心房颤动(atrialfibrillation,AF)增加卒中风险,对于无风湿性心脏病的AF和合并风湿性心脏病的AF,卒中风险分别增加5倍和17倍[1]。根据危险评分指导口服抗凝药预防AF相关卒中风险已成为欧美主要AF指南[2, 3]的共识。亚临床AF(subclinical AF或asymptomaticAF,silent AF)通常指无任何典型临床症状的AF,在临床研究中将心脏植入器械记录到的高心房率事件(atrialhigh rate events,AHREs)认为是亚临床AF的一种形式。尽管目前已有先进的检查技术用于卒中的病因诊断,但约有1/3的缺血性卒中患者仍不能明确病因,临床上称之为隐源性卒中(cryptogenicstroke)。对于亚临床AF和隐源性卒中,目前许多回答有待解答:亚临床AF是否是卒中发生的独立危险因素?发生卒中风险是否与其负荷有关?隐源性卒中是否一定是卒中发生后所监测到的AF所致?亚临床AF应如何进行抗凝治疗?本文将对以上问题进行综述。

1 临床研究如何定义亚临床AF?

亚临床AF不等同于AF无症状状态。AF的临床表现差异很大,可表现为心悸、胸闷、气短,心电图检查发现AF可称为临床症状性AF。而无或几乎无任何典型临床症状的AF则称为亚临床AF,其中一部分因体检或其他原因就医行心电图检查而发现,另一部分直到AF相关并发症如卒中出现后才被发现,甚至在卒中发生后仍未能及时发现。据估计约有多达1/3的AF患者为亚临床AF[4]。AF发作无症状状态远多于有症状状态[5],因而AF无症状状态并不等同于亚临床AF。在人群中亚临床AF的比例为1%,65岁以上人群这一比例增加到1.4%。而存在其他危险因素如年龄75岁以上或心力衰竭时比例更高[6]。

在临床研究中,因为亚临床AF无临床症状的特殊性,通常使用心脏植入器械的心房电极导管记录心房律的频率和持续时间,当其超过一定阈值时,例如记录到频率大于220次/min超过5 min,提示发生房性心律失常,定义为AHREs,通常临床研究中将其定义为亚临床AF。目前最重要的4个临床研究均纳入通过心脏植入器械进行持续心电监测的患者[7, 8, 9, 10]。由于植入器械通过心房电极导管记录心电信号,AHREs理论上包括房性心动过速、心房扑动及AF等所有房性心律失常类型。此外,AHREs还存在一定的假阳性(过度感知R波和T波的远场电位,将窦性心律误认为是房性心律失常)和假阴性(持续时间过短未能被感知到),因此与现实中的亚临床AF可能存在一定差异[11]。

2 亚临床AF是否是卒中发生的独立危险因素?

MOST研究中纳入312例因窦房结功能不全植入起搏器的患者,定义房性心率大于220次/min超过10次为1次AHRE,随访27个月发现伴AHREs患者总死亡、卒中事件和AF发生风险分别为无AHREs患者的2.48、2.79和5.93倍[8]。ASSERT研究纳入2 580例植入心脏器械的年龄>65岁的老年高血压患者,既往无心房扑动或AF且未服用口服抗凝药。结果发现,10.1%的患者在试验开始的前3个月发生AHREs。随访2.5年,记录到伴AHREs患者最终诊断为房性心律失常的比例是无AHREs患者的5.56倍,亚临床AF患者发生卒中或血栓栓塞事件的比例(4.2%)是无亚临床AF患者(1.69%)的2.49倍[7]。此外,最近一项研究表明,AHREs还可增加CT检查发现的无症状脑缺血性病变的发生率[12]。

ASSERT研究进一步分析显示,在发生卒中或血栓栓塞事件的51例患者中,有26例(51%)有过亚临床AF,其中18例(35%)发生在事件前,然而只有4例(8%)过去发生事件前30 d记录到亚临床AF发生,只有1例发生事件时正发生亚临床AF,而其他14例亚临床AF发生在事件前的中位时间为339 d。并且,大部分亚临床AF持续时间远 < 48h。这个分析结果进一步提示了亚临床AF可能只是卒中发生的一个危险因素,而并非直接因果关系,或者即使有因果关系也是通过了比长程持续性AF更为复杂的间接的机制,因为对于长程持续性AF,经历24~48 h后导致心房静止和血栓形成,血栓事件风险才显著增加[13]。有理由推测,亚临床AF只是临床症状性AF的前期阶段,而真正引起卒中的是后者;亚临床AF只是卒中发生的危险因素而非直接因果关系;亚临床AF和卒中可能都是某种病理状态如炎症反应的结果[14]。

3 亚临床AF发生卒中风险是否与其负荷有关?

最新发表的对于因禁忌证或其他原因未抗凝的不同类型AF卒中风险的研究结果表明,阵发性、持续性和永久性AF患者的年卒中发生率分别为2.1%、3.0%和4.2%,多因素分析显示,AF类型是仅次于既往卒中或短暂性脑缺血发作(transientischemic attack,TIA)的预测因子。AF类型成为卒中重要预测因子的主要原因是随AF的疾病自然演进,心房结构和功能的改变也日趋明显。如果认为亚临床AF是AF前期阶段,其对心房结构和功能改变的影响将更小,从这个角度而言,其是否足以增加AF风险尚不可知[15]。退一步而言,我们可以提出这样的疑问,卒中风险是否与亚临床AF负荷有关?

TRENDS研究纳入2686例心脏植入器械的患者,并且这些患者至少有一项AF卒中危险因素,根据记录到的房性心动过速/AF在过去30 d任意1天中最长发生时间为0、 < 5.5h和>5.5 h分为零负荷、低负荷和高负荷。随访2.2年,年化卒中发生率分别为1.1%、1.1%和2.4%,与零负荷相比,调整后的风险比例分别为0.98和2.20[9]。Capucci等[10]的研究对725例已诊断为AF并植入双腔起搏器的患者进行22个月随访,监测到AF持续时间>1 d的患者卒中发生率是无AF持续时间>1 d患者的3.1倍。Shanmugam等[16]的研究对心脏再同步化治疗的560例心力衰竭患者进行370 d随访,记录到平均24 h中AHREs负荷>3.8 h的患者发生血栓并发症的风险是其他患者的9倍。以上研究均提示,亚临床AF负荷与卒中风险存在相关性。

4 隐源性卒中是否一定是卒中发生后所监测到的AF所致?

观察性研究表明,在卒中或TIA后进行延长心电监测可发现大约10%的患者有AF发作,但因这些研究大多未设立对照,并不能确定与常规监测组相比是否能提高检出率[17]。2014年发表的CRYSTALAF研究[18]和EMBRACE研究[19]通过设计对照组回答了这一问题。这两项研究纳入无AF病史的近期发生卒中或TIA的患者,CRYSTALAF研究的试验组安装皮下植入型事件记录仪并进行6个月的监测,EMBRACE研究的试验组使用体外事件记录仪进行3个月的监测,均设立常规监测组为对照。CRYSTALAF研究结果表明,试验组AF检出率为8.9%而对照组仅为1.4%,EMBRACE研究结果与之类似,试验组AF检出率为16.1%而对照组仅为3.2%。这两项研究虽然证实了延长卒中或TIA后的心电监测可显著提高AF的检出率,但要说AF是隐源性卒中的原因仍缺乏足够的证据。卒中后炎症反应和自主神经功能变化都可能是AF发生的诱因,因此在卒中后监测到的AF到底是卒中的原因还是结果仍需进一步研究证实[20]。

在CRYSTAL AF研究中,即使将监测时间延长至3年,AF的检出率仍只接近约1/3[18]。这表明隐源性卒中后AF所占比例可能并不大,因此,对隐源性卒中其他病因的探寻可能更有意义,与其无限期延长对AF的监测时间,对于心原性卒中其他诊断方法的合理应用可能更重要。如超声心动尤其是经食管超声心动对于发现卵圆孔未闭和心原性血栓的意义很大,如果在左心耳发现血栓,即使未能监测到AF,也可基本明确病因并且是抗凝治疗的指征[21]。

5 亚临床AF的抗凝治疗是否有证据?

对于监测AHREs用于AF的诊断和指导治疗目前均暂未写入欧美AF指南[2, 3]。目前该类患者抗凝治疗主要根据其危险因素和医生经验决定,一项对植入器械无症状AF发生率和抗凝药物服用率的观察性研究显示,植入器械的无症状AF年发生率高达37%,而且其中77%的患者为卒中高危患者(CHADS2评分>2分),然而使用抗凝治疗的只占新发现无症状AF的58.3%,即使是卒中高危患者该比例也仅为61.3%[22]。指南暂未明确对AHREs进行抗凝治疗的主要原因是暂缺乏前瞻性随机研究。目前唯一1项IMPACT研究[23]比较了植入器械记录的AHREs指导下的抗凝治疗和临床随访中发现临床AF/心房扑动后进行常规抗凝治疗,该研究因试验组与对照组相比无明显临床获益而提前终止。最近又有另一项研究已进入设计阶段,用于比较新型口服抗凝药阿哌沙班和阿司匹林减少起搏器监测到的亚临床AF患者卒中和系统性栓塞发生风险[24]。

6 小结与展望

虽然目前对于亚临床AF的本质,以及与卒中的因果关系都尚存疑问。根据已有临床研究,目前已明确的是亚临床AF患者卒中风险增加。而且,最近的一项研究表明,AHREs可增加心血管死亡和因卒中所致死亡风险[25]。因此,对于隐源性卒中,延长卒中或TIA后的心电监测以显著提高AF的检出率变得十分重要,但结合其他诊断方法综合分析可能更有临床意义。目前尚缺乏通过监测AHREs发现的亚临床AF患者抗凝治疗的证据,我们期待植入器械发现的和隐源性卒中后事件记录器监测发现的亚临床AF抗凝治疗的前瞻性随机研究结果,尤其是亚临床AF高负荷患者抗凝治疗能否获得阳性结果,以指导临床实践。

本文来源：贺嘉, 方丕华. 亚临床心房颤动与隐源性卒中[J]. 中国心血管杂志, 2015,20(4): 310-312.

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