探索肝癌靶向治疗进展
浙江省肿瘤医院邵国良教授在会议报告中指出，当前肝癌的介入治疗已经取得了良好的治疗效果，但同时仍存在一些瓶颈和不足。
一方面，文献所报道的数据显示，单纯行经导管动脉化学栓塞（TACE）治疗后约26%的血管不能达到完全栓塞，从而易导致复发转移，影响患者远期疗效。
另一方面，TACE术后微环境发生变化导致新生血管增生，同时TACE术后VEGF水平升高促进血管生成，都将导致患者复发转移率提高，影响患者远期生存获益。
抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及靶向药物研发进展
肝细胞癌（HCC）中许多促血管生成因子过度分泌，其中血管内皮细胞生长因子及其受体（VEGF/VEGFR）是血管生成的重要通路。其中，VEGF 与VEGFR2的胞外域特异性结合，激活多条下游信号通路，参与内皮细胞芽生、迁移、血管通透性和肿瘤细胞存活，VEFGR2 在血管发生和生成中起首要作用。当前，抗VEGF 和VEFGR 的主要药物包括VEGFR 抗体（贝伐珠单抗）、VEGFR 抗体（ramucirumab）、可溶性VEGFR（aflibercept）以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，包括阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼及瑞戈菲尼）。已有大型研究奠定了索拉菲尼肝癌适应证，同时开展对索拉菲尼联合TACE的探索研究。但其他靶向药物研究并未获得足够的阳性结果。随着我国学者的不断努力和探索，新的靶向治疗药物也在开展研发，希望能为肝癌靶向治疗提供更多治疗选择。
中国自主研发新药阿帕替尼用于肝癌诊疗的研究探索
阿帕替尼具有高效的抗血管生成作用，能够对VEGFR2激酶活性产生高度、选择性抑制。
临床前研究显示口服给予大鼠阿帕替尼后在肝脏、小肠、肺部分布较高，有效剂量下动物耐受性较好。Ⅰ期临床研究显示阿帕替尼对肝、胃、肺、结直肠、食管等多种实体瘤均带来治疗获益。我国学者随后开展的Ⅱ期临床研究，纳入了121 例肝癌患者，分别接受阿帕替尼850 mg和750 mg治疗，中位至疾病进展时间（mTTP）在两组分别为4.2个月和3.3个月，总生存期（OS）分别为9.7个月和9.8个月，均显著优于既往研究中索拉非尼的治疗疗效。研究入选2014 年美国临床肿瘤学会（ASCO）重点壁报，获得国际认可。当前Ⅲ期临床研究也正在开展。浙江省肿瘤医院单中心研究对TACE联合阿帕替尼治疗HCC患者的疗效进行总结。初步结果显示，阿帕替尼联合TACE治疗安全性较高，主要不良反应为手足综合征，与一般靶向药物具有相同的不良反应谱。
综上，肝癌治疗领域应借助各项研究进展，将靶向治疗更好的用于临床实践，同时这一策略也值得进一步研究与探索。
从实例看肝癌靶向治疗策略
苏州大学附属第一医院朱晓黎教授在报告中分享了多例肝恶性肿瘤中靶向治疗的实例，希望能够通过临床实践经验的积累，进一步证实靶向治疗尤其是阿帕替尼的治疗疗效以及摸索阿帕替尼的具体应用策略，为今后肝癌患者治疗策略的优化提供证据，最终为患者带来生存获益。
病例分享
朱晓黎教授所分享的三例临床实践中局部治疗联合阿帕替尼的具体病例，分别为经病理证实的肝内胆管细胞癌术后4月余肝右叶复发女性患者、原发性肝细胞癌伴门脉主干及左支癌栓男性患者以及胃癌合并肝继发恶性肿瘤的男性患者。
根据患者既往治疗和身体状况，制定治疗策略时给予肝射频消融术或TACE联合术后口服阿帕替尼（500 mg）维持治疗。
疗效评价中显示，患者的肿瘤病灶能够得到控制或进行性缩小，相关的肿瘤标志物也得到降低。
同时，阿帕替尼治疗初期出现血压增高、手足皮肤反应等，给予对症药物治疗及间断减量后得以改善。
诊疗体会总结
肝恶性肿瘤的综合治疗已经成为目前诊疗趋势，因此，期待我国自主研发药物阿帕替尼在肝恶性肿瘤领域取得更好的疗效，为我国肿瘤患者提供有效、安全、经济的药物治疗手段。后续仍需要多中心大样本研究来提供证据，使得靶向药物更好地药物用于肝癌临床实践。
TACE联合靶向治疗探索之路
TACE联合靶向治疗是否有效？
郑传胜教授在会议中指出，既往研究证实单药索拉非尼能够有效治疗晚期肝癌，延长患者生存。但随后针对TACE 与索拉非尼联合治疗这一策略，多项循证研究却均未达到主要研究终点，得到了阴性的结果。但是，随着我国靶向药物阿帕替尼的研发以及临床实践中的初步尝试，重新为TACE 联合靶向治疗带来了希望。
随后郑教授分享了多例的阿帕替尼临床诊疗实例。包括了肝癌伴腹腔转移或肺转移、结直肠癌肝转移等不同类型恶性肿瘤患者，对肝内病灶给予TACE 治疗，同时口服阿帕替尼治疗，从不同角度证实了阿帕替尼联合TACE及单用阿帕替尼治疗肿瘤患者的疗效。对于一些病情较重的患者，能够通过口服阿帕替尼病情好转后接受了TACE治疗；而一些患者肝外转移灶包括肺转移、腹腔淋巴结转移等均得到了有效的控制，病灶变小和减少。
TACE联合阿帕替尼的理论基础和注意事项
郑教授阐述了临床中给予患者阿帕替尼的原因：①该药物机理为抗血管生成，与已批准用于肝癌的索拉非尼一致，理论上将同样有效；②TACE联合靶向治疗既往已有一部分有效患者，同时阿帕替尼价格相对较低；③阿帕替尼是我国民族产品，总结我国患者用药经验利于科研水平提高。
在临床用药前也会明确告知患者已有的Ⅰ、Ⅱ期研究疗效和相关不良反应并签署知情同意书。
主席总结
会议讨论环节中，专家还与与会医生就阿帕替尼治疗剂量到底该如何确定、不良反应处理等问题进行了深入沟通交流。朱晓黎教授表示，肝癌诊疗中常与TACE联用，考虑到患者耐受情况，病例分享中阿帕替尼起始给予500 mg 的剂量，临床实践中所观察到的患者耐受性相对较好。如果单纯服用阿帕替尼，建议750 mg 的剂量。不良反应的处理原则与其他靶向药物类似。
郭志教授在总结中表示，肝癌靶向治疗的相关研究应不断深入，在观察治疗疗效的同时需要通过病理穿刺活检来确定患者的病理结果，其为患者制定靶向治疗策略的重要依据。阿帕替尼作为新型靶向药物，在今天的会议中收获很多与其相关的学术信息，相信对与会各位今后的临床实践有所裨益！（柏杨整理）
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