胰腺癌化疗以及去间质治疗

胰腺癌近况

胰腺癌是恶性程度最高的消化系统肿瘤。近年来，随着人们生活方式的普遍西方化，我国胰腺癌的发病率逐年升高，其致死率排在所有恶性肿瘤的第5位。手术切除是延长患者生存期的主要疗法，然而只有不到15%的初诊患者适合手术，超过85%的患者在首次就诊时就已经为晚期而不能手术，化疗联合最佳支持治疗是这部分患者的主要治疗手段。

胰腺癌化疗简介

胰腺癌是一类具有高度异质性的肿瘤类型，含有丰富的间质而少血管，间质成份占所有肿瘤体积的一半以上，它们主要是肌成纤维细胞、透明质酸等肿瘤基质、以及浸润的炎性/免疫细胞等。肿瘤细胞以不成熟的腺样结构散在分布于这些间质组份之间，肿瘤微血管被高度压缩，微血管密度也较其它实体瘤显著降低。因为这一组织结构特点，使得化疗药物很难通过厚实的间质板层而到达肿瘤细胞，在肿瘤局部难以达到有效的药物灌注浓度，加上胰腺癌细胞本身对化疗药物的敏感性也比较低，它们对大部分化疗药物都不敏感，长期以来，胰腺癌的化疗效果很不理想。自1997年以来，在近20年的时间里，吉西他滨几乎是唯一的化疗用药选择，然而其单药有效率（临床获益率）也只有不到25%。对于吉西他滨抵抗的患者，以5-氟尿嘧啶（5-Fu）联合奥沙利铂为基础的二线化疗方案可能起到一定的补救作用，但其整体效果也不理想。虽然近年来分子靶向治疗在胰腺癌的研究方兴未艾，但相关药物要进入常规临床应用还有很长的路要走，例如2007年发表于美国《临床肿瘤学杂志》上的一项Ⅲ期临床研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）拮抗剂厄洛替尼与吉西他滨联用（较吉西他滨单用）的确可延长患者的生存期，但延长的时限也只有约3周；此外抗血管生成制剂索拉非尼和苏尼替尼等与吉西他滨联用的临床试验大多已在Ⅲ期宣告失败。

胰腺癌化疗发展

直到近5年，胰腺癌化疗才再一次取得了飞越式的发展。2011年5月，当期的《新英格兰医学杂志》报道了一项四药联合方案（FOLFIRINOX方案）较吉西他滨单药方案具有显著的优越性，患者的临床获益率大大提高，首次通过可靠的临床研究证实，对于胰腺癌来说，多药联合化疗的有效性并不劣于单药，从而为晚期胰腺癌的化疗提供了新的选择。随后在2013年10月，该杂志又报道了一项具有划时代意义的研究成果，该项研究首次考虑到胰腺癌富间质的组织结构特征，将去间质化治疗药物白蛋白结合紫杉醇与吉西他滨化疗联合，发现较化疗单用也显著提高疗效，而且不良反应较四药联合方案大大减少。这项报道从临床获益的角度证实了突破胰腺癌厚实的间质板层可以确实提高化疗疗效，为胰腺癌化疗的研究提供了新的方向。

胰腺癌的间质研究

迄今为止，共有五大机制被发现可导致胰腺癌间质化进展，它们分别是富含半胱氨酸的酸性分泌型蛋白（SPARC）重塑细胞外基质、CD40激活肿瘤相关巨噬细胞、Notch通路激活血管内皮细胞、透明质酸在间质广泛沉积并损害血管功能、以及Hedgehog（Sonic hedgehog homolog）通路激活胰腺星状细胞/肿瘤相关的成纤维细胞。理论上，以上任一机制都可能转化成临床应用，然而事实并未完全如人们所愿。尽管研究者们做过各种各样的偿试，策划并实施了众多临床试验，但是目前实现临床转化的药物只有依赖于SPARC蛋白的白蛋白结合紫杉醇（它主要通过耦联于紫杉醇上的白蛋白结合基穿透血管内皮细胞，并与成纤维细胞上的白蛋白受体Gp60结合，清除纤维间质并促进化疗药吉西他滨的灌注，从而增强化疗疗效），其中的缘由仍然不得而知。因此，胰腺癌去间质化治疗的前景固然美好，但还有很长的路要走。

胰腺癌去间质治疗

此外，任何东西都有两面性，去间质化治疗也有其弊端，在临床试验实践中研究者们发现了不少问题，有些试验项目因患者不能从中获益且副作用大已提前中止。其中最典型的就是Hedgehog抑制剂的研究项目已全部宣告失败，这是一个令人非常困惑的问题，即为什么在临床前研究中显示出良好前景的Hedgehog抑制剂会完全无效？为探索深层次的原因，人们再次回到基础研究中寻找答案，研究结果令人大吃一惊：原来胰腺癌的间质也不完全是“坏”的东西，在某些情况下它可以阻抑癌细胞的增殖和播散，因此去间质治疗就可能带来促转移的负面作用。事实上在该结果报道之前，来自于我们团队的临床研究已有相关提示，我们发现胰腺癌间质越丰富的人群手术后的远期预后反而更好，这可能与间质组份参与肿瘤微血管的完整度构成有密切关系，从我们的结果也可推断，去间质化可能同时破坏微血管的完整度，从而促进转移。那么从理论上说，任一去间质化的机制都有可能导致转移，这也为我们在实施相关临床试验的过程中敲响了警钟。然而我们更应该看到去间质化治疗的有利一面，毕竟它为广大胰腺癌患者带来了新的希望，在白蛋白结合紫杉醇的临床试验中也并未观察到转移增加的现象，提示各种去间质化治疗应该分别对待，各有各的机制。胰腺癌具有极其复杂的微环境，各个方面存在相互影响，去间质化治疗可能“牵一发而动全身”，我们应该从整体的角度去考虑问题，从理论推断，去间质化治疗如能配合足量、联合化疗可能产生更显著的临床效果，从而使患者获益。