作者：周剑峰教授、主任医师
来源：肿瘤资讯
90后演员徐婷于2016年9月因淋巴瘤导致的严重并发症去世，从徐婷生前发出的微博，我们得知她所患疾病可能为T淋巴母细胞淋巴瘤。众人在惋惜的同时，也惊异于她的病程发展之迅速。未及时化疗，使用拔火罐、刮痧等方法进行治疗可能是原因之一。有某血液科医生认为，作为一个T淋巴母细胞淋巴瘤患者，徐婷没有长期生存的可能。果真如此吗？让我们看看华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任周剑锋教授的观点。
原文题目：T淋巴母细胞淋巴瘤的特征及治疗进展
淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblasticlympho-ma,LBL)是典型的高度侵袭型淋巴瘤,常伴随纵膈肿块、中枢神经系统(CNS)浸润及骨髓累及等症状,约占2%的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL),其中85%~90%为T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL),常见于青少年男性,诊断时中位年龄20岁。由于LBL与急性淋巴细胞白血病(ALL)在细胞形态学、免疫表型、基因型和细胞遗传学以及临床表现和预后等方面有相似之处,因此2008版WHO分类已将T-ALL与T-LBL归为同一种疾病,定义为定向于T细胞系的淋巴母细胞肿瘤。其典型表现为小至中等大的母细胞,染色质中等致密至稀疏,核仁不明显,累及骨髓和外周血(T淋巴母细胞性白血病),有时原发于淋巴结或结外部位(T-LBL)。换言之,当只表现为瘤块不伴或仅有轻微血液和骨髓受累时,应诊断为淋巴瘤。当存在广泛骨髓、血液受累时,采用淋巴母细胞白血病这一术语较为合适。
1、T-LBL的诊断
NCCN指南中的诊断要求必要的检查包括:1-病理;2-细针穿刺(FNA)或空心针活检结合淋巴瘤其他诊断技术可以确诊；3-免疫学检查;4-细胞遗传学±FISH。
诊断基于细胞形态学和流式免疫分型:1－形态学上T-LBL细胞弥漫性生长,中等大小,少量的细胞质。整个淋巴结的结构全部破坏,伴有被膜累及,可见到“星空”现象。在副皮质区部分累及者可见残留的生发中心。大多数母细胞具有扭曲核,核分裂象数目较多等特点。2－免疫表型中表达T细胞抗原的CD2、CD5、CD7、CD4和CD8可以表达正常、减少或完全丢失;sCD3-,cCD3+;表达非谱系特异性不成熟标志(TdT、CD99或CD34)。
2、T-LBL的临床特点
T-LBL常在纵膈出现生长迅速的肿块(60%~70%),伴胸水及心包积液,甚至出现上腔静脉阻塞综合征。外周淋巴结受累占60%~80%,常见受累部位是颈部、锁骨上及腋窝淋巴结。骨髓受累占21%,CNS受累占5%~10%,其他少见累及部位有肝、脾、膈下淋巴结以及骨、皮肤、肠道等。
影响T-LBL预后的因素尚不明确,目前只有一些小样本的回顾性临床资料研究。斯坦福大学的Coleman等认为,按照AnnArbor分期系统,I~III期患者乳酸脱氢酶值小于正常值的1.5倍,无骨髓和CNS受侵的患者预后较好。广泛应用的国际预后指数IPI在T-LBL中的预后提示价值仍未得到肯定。正是由于T-LBL没有令人信服的预后模式,最近有研究应用基因表达谱的微阵列分析对T-LBL患者进行预后分层。研究表明T-LBL患者HOX11表达常伴随早期皮质胸腺细胞增生,抗凋亡基因bcl-2低表达,对药物治疗反应好,是预后良好的指标。相反,表达TAL或LYL1基因代表晚期皮质胸腺细胞或pro-T胸腺细胞增生,bcl-2高表达,对药物治疗反应差。
3、T-LBL的治疗方案
在成人T-LBL中应用传统的治疗NHL的CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)方案联合门冬酰胺酶,完全缓解(CR)率为40%~70%,无病生存率(DFS)为20%~50%。而应用ALL方案的CR率为77%~100%,DFS为45%~67%。故目前认为ALL方案优于传统的NHL方案。2012年NCCN治疗指南中推荐的治疗方案全部是治疗ALL的方案,并认为无论是I期还是IV期的T-LBL患者,均应以化疗为主。推荐的方案有BFM方案、CALGB方案、Hyper-CVAD方案。
4、T-LBL治疗中存在的具体问题
4.1 化疗间隔
化疗间隔时间不应太长,原则上中性粒细胞绝对值大于1×10^9/L(停用粒细胞集落刺激因子后24h),血小板大于60×10^9/L时,应进入下一个疗程。应用Hyper-CVAD方案化疗间隔示意图见图1。
4.2 CNS预防
应该常规进行CNS的预防性治疗,如鞘内注射化疗药物,但不主张进行预防性头颅照射。如诊断时即有CNS白血病浸润,则应强化鞘内注射化疗药物并行头颅照射治疗。
4.3 放疗
所有纵膈受累的患者都应在完成8个疗程强化治疗后维持治疗前,进行受累野放疗。2012年NCCN指南中亦指出,如诊断时有纵膈包块或强化治疗后有残余病灶均应进行局部病灶放疗。
4.4 维持治疗
所有T-LBL患者都应接受维持治疗,推荐的维持治疗方案为24个月的POMP方案。POMP方案:50mg6-巯基嘌呤口服3次/d,20mg/m2甲氨蝶呤口服或静脉应用1次/周,2mg长春新碱静脉应用1次/月,200mg泼尼松口服1次/d,每个月口服5d。以上4种药物每个月循环一次,共维持24个月。
综上,目前治疗T-LBL有以下几点共识:1－无论是I期还是IV期的患者,类似ALL的强烈化疗方案优于NHL方案,类ALL方案已经成为标准治疗方案;2－短期化疗后若不进行维持治疗,复发风险高;3－强化的鞘内注射预防性治疗可以降低CNS复发率,但是否应行CNS预防性照射尚无定论;4－足剂量的纵膈巩固性放疗(包括原发肿瘤累及的范围)联合强化的ALL样方案(图2),可降低纵膈复发率。
4.5 移植T-LBL患者的标准治疗方案
移植T-LBL患者的标准治疗方案是大剂量化疗达CR1时续贯自体造血干细胞移植。有不良预后因素的患者应考虑行大剂量化疗联合干细胞移植治疗。研究表明高风险的T-LBL患者强化巩固治疗后行自体和异基因干细胞移植治疗,可改善疾病的远期预后,但是否从干细胞移植治疗中获益仍未清楚。复发或部分缓解的患者考虑异基因造血干细胞移植。
5、T-LBL的研究进展
T-LBL/T-ALL的分子学基础仍不清楚,2012年Nature发表的一篇文章对此进行研究。该研究对12例pre-T-ALL进行全基因组测序,并在94例pre-T-ALL患者中评估突变发生的频率。研究发现调节细胞因子受体和RAS信号通路的基因发生突变激活功能,发生突变失活的基因有破坏造血系统的GATA3、ETV6、RUNX1、IKZF1、EP300和组蛋白修饰基因。其他频发的突变还包括DNM2、ECT2L和RELN。经过对比发现pre-T-ALL全基因组测序结果与正常和髓系白血病干细胞相似。这些研究提示预后不良的T-LBL患者加入髓细胞治疗方案可能改善预后。
综上,T-LBL是一种少见的NHL,具有高度侵袭性,现已将其和T-ALL归为同一种疾病,采用ALL样方案进行治疗。经强化治疗续贯维持治疗,成人患者5年生存率为50%~60%。
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