再看Tie-COPD研究: 钟南山院士分享慢阻肺早期诊治模式新进展

何为慢阻肺的早期干预？为了论证这一设想，各国研究者进行了哪些探索？我国本土研究Tie-COPD将如何影响慢阻肺的诊治策略？请随小编一起来看看香港中文大学威尔斯亲王医院内科及药物治疗部的Fanny W.S. Ko随Tie-COPD研究同期发表于《New England Journal of Medicine》(IF=72.4) 的社论文章，以及钟南山院士在2017 CTS大会上的独到见解。

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 慢阻肺早期干预为何如此重要？

慢阻肺是全球人类健康的重大威胁。在整体慢阻肺人群中，轻度和中度 (GOLD I级: FEV₁%预计值≥80%; II级: 50≤FEV₁%预计值<80%)>患者占到80%。这两类患者具有两大鲜明的特点：一方面通常没有症状或症状轻微，通常不会主动就医，临床诊断率仅18.2-30.4%；另一方面肺功能正处于快速下降期 (图1)，药物干预的效果可能会更好。

图1: 轻度和中度患者的肺功能快速下降

然而，轻中度患者并未收到足够的重视。既往的大型临床研究主要纳入的是中到极重度的慢阻肺患者，重点关注药物干预对于重度和极重度患者的临床获益。此外，由于缺乏药物干预获益的证据支持，GOLD指南也不推荐在一般人群中开展慢阻肺的早期筛查。随着全球慢阻肺疾病负担日益加重，如果能通过药物干预延缓轻中度患者肺功能的下降速率，有望从早期着手延缓疾病进展、减轻管理负担。

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 延缓肺功能下降的探索 

前期探索

早在1994年，便有大型临床研究评价药物干预对于早期慢阻肺患者肺功能下降速率的作用 (图2)。然而除戒烟以外，没有证据支持SAMA, ICS, 或N-乙酰半胱氨酸能够显著延缓FEV₁的年下降速率。

图2: 药物治疗延缓FEV₁下降的探索

UPLIFT研究-中度患者亚组分析

UPLIFT研究是目前唯一一个随访达4年的慢阻肺临床研究，招募了5993例中至极重度的慢阻肺患者。GOLD II级 (即中度) 患者的亚组分析显示，相比安慰剂，噻托溴铵可以延缓使用支扩剂后FEV₁的年下降速率 (图3) 和急性加重风险，并且持续改善肺功能和生活质量。

图3: UPLIFT研究-中度患者亚组分析

由于亚组分析本身的局限性，该发现还需要RCT研究进一步验证，同时UPLIFT研究也没有纳入GOLD I级的人群。实际上，无论是对于轻度气流受限 (GOLD I级)、还是症状轻微 (CAT<10分)>

Tie-COPD研究

近期发表于《新英格兰医学杂志》的Tie-COPD研究对早期慢阻肺的治疗提供了重要信息 (戳我查看研究详细信息)。这项为期2年的多中心随机双盲研究纳入了841例GOLD I-II级的中国慢阻肺患者 (367例GOLD I级, 474例GOLD II级)，随机接受噻托溴铵或安慰剂治疗，主要研究终点是24个月后，使用支扩剂前两组FEV₁自基线变化值之差。

Tie-COPD研究发现，在治疗24个月后，噻托溴铵较安慰剂显著提高轻中度患者使用支扩剂前的FEV₁达157ml (图4, P<>在使用支扩剂后的FEV₁年下降率、急性加重发生率和生活质量等次要终点上，噻托溴铵均显著优于安慰剂 (图5)。事后分析表明噻托溴铵对CAT<10分以及gold>。

图4: 噻托溴铵较安慰剂显著改善吸入支扩剂前/后的FEV₁

图5: 噻托溴铵较安慰剂延缓肺功能年下降速率、改善FEV₁%预计值

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 慢阻肺早期干预新纪元 

此前由于缺乏早期诊断和治疗获益的有力证据，GOLD和美国预防服务工作组 (The U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF) 不推荐对没有症状的成年人群进行慢阻肺筛查；GOLD仅推荐对有症状和危险因素暴露的人群进行慢阻肺评估。Tie-COPD研究的发表会给当前的诊治策略带来怎样的影响？钟南山院士在今年9月举行的CTS 2017大会上分享了自己的独到见解。

在症状出现前尽早进行药物干预

钟院士指出，由于没有明显症状，长期以来占整体慢阻肺人群70%的轻中度患者并未得到足够的重视。研究表明慢阻肺症状出现要晚于FEV₁下降和其他病理变化，GOLD 0-1级患者已经出现气道管壁增厚，早期患者外周小气道已有慢阻肺样的病变。钟院士将当下慢阻肺的诊治困境比作数十年前高血压和糖尿病的管理难题，强调应在出现明显症状之前尽早诊断并开展药物干预。

早期诊断是药物干预的前提

钟院士建议在GOLD诊断标准的基础上舍弃疾病症状，仅通过危险因素暴露和FEV₁/FVC<>钟院士强调了呼吸峰流速 (PEF) 在基层慢阻肺初筛中的重要性。研究表明，通过检测PEF同时结合评估问卷，慢阻肺初筛敏感性可达94%，特异性达85%，阳性预测率达82%，完全可以满足基层早期筛查的需求。

噻托溴铵治疗不能半途而废

Tie-COPD证实对于早期慢阻肺患者，噻托溴铵能够有效延缓肺功能的下降速率，带来明确的临床获益。钟院士表示坚持用药是影响早期干预效果的关键要素。Tie-COPD研究延长随访显示，尽管噻托溴铵干预2年显著改善了早期患者的FEV₁，但在撤药1年后肺功能便逐渐下降至安慰剂组水平 (图6)，提示即使是早期慢阻肺患者可能也需要和高血压、糖尿病患者一样长期坚持用药。

图6: 早期患者停用噻托溴铵后FEV₁迅速下降