林兆奋
上海长征医院急救科主任
博士/主任医师/教授/博导
病情简介
1.1病例资料 患者女性，40岁，患者于2013-11-10晚餐食用鱼肉后觉得味道不对，未予重视，餐后2小时出现呕吐胃内容物3次，并解黄色稀水样便5-6次，自服止泻药物后腹泻症状好转，逐渐出现腹痛腹胀、发热，体温最高39℃，伴有畏寒、寒战，2013-11-11凌晨送至当地医院就诊。当时查体：查体精神萎靡，腹胀，全腹散在压痛，无反跳痛，心慌、胸闷、四肢湿冷，血压70/47mmHg，WBC 12.9×109/L，N81.4%，Hb89g/L，CRP 65mg/L，肌酐101umol/L，淀粉酶、电解质正常，腹部立位片提示肠腔积气明显，伴有多发液平，考虑“急性肠胃炎、肠梗阻、休克”，给予胃肠减压、抗感染、抗休克等治疗后腹痛好转，但腹胀症状加重，2013-11-12出现呼吸急促、尿量减少，血常规示：WBC 18.7×109/L，N 91.2%，尿素氮 18.2mmol/L，肌酐 195umol/L，为进一步治疗转入我科。既往史：30年前确诊为慢性肾炎，10年前行血液透析，2008年行右肾移植术，术后长期口服抗排异药物，对青霉素过敏及铁剂过敏。
1.2 体检 T 38.6℃，P 124次/min，R31次/min，BP105/78mmHg（多巴胺12ug/Kg/min），神志清楚，精神萎靡，皮肤巩膜无黄染，无皮疹、出血点，颜面浮肿，双肺可闻及大量细湿罗音，腹膨隆，肝脾肋下未及，轻压痛，无反跳痛，莫菲氏征阴性，肠鸣音消失，无关节红肿、压痛，活动自如，双下肢中度浮肿。
1.3 辅助检查：血常规：WBC 21.5*109/L，Hb79g/L，PLT 64*109/L，CRP 191mg/L,肝肾功能：白蛋白24g/L，Ccr279umol/L，电解质、ALT、AST、.淀粉酶均正常，PCT 12.4ng/ml，内毒素0.5EU/ml，血气分析：PO2/FiO2 148，胸片提示：双下肺密度影增高，渗出明显，双侧胸腔少量积液，腹部B超提示：肝胆胰脾肾正常，1.3 诊断：
1、肠源性脓毒症 感染性休克ARDS
2、MODS（循环、呼吸、肾脏、胃肠道）
3、急性肠胃炎
4、低蛋白血症
5、贫血
6、右肾移植术后
1.4 治疗经过与结果 入院后由于患者呼吸急促，血气分析提示I型呼衰、ARDS，给予经鼻气管插管、呼吸机辅助通气，并给予泰能、甲硝唑加强抗感染，同时给予补充白蛋白、血浆并加强利尿，留置胃管胃肠减压、生大黄胃管注入调节肠道功能、甘油灌肠剂灌肠以及肠外营养支持，提高机体免疫力、内环境稳定、甲强龙抗排异，给予行PICCO监测血管外肺水，患者入院后持续无尿，当天即给予行连续性血液净化(continous blood puri_cation CBP)治疗，但病情仍加重，呼吸机参数逐渐升高，入院第二天气道内吸出较多淡血性液体，将呼吸机参数调整为吸氧浓度100%，PEEP 10mmH2O，考虑为肠源性脓毒症并发肺毛细血管渗漏综合征，血气分析提示PO2/FiO2 仅102，胸片提示：双肺弥漫性渗出改变，较前明显加重，给予加用大剂量乌司他丁（Ulinastatin injection UTI）（50万u，1/q6h）抗炎、减轻肺毛细血管渗漏，并给予大剂量白蛋白快速滴注（20g/次，1/8h），快速提高血浆胶体渗透压，同时加大CBP超滤量，加强肠外营养支持、提高机体免疫力、维持内环境稳定，给予治疗48小时后患者气道内淡血性液体减少，入院第5天患者腹胀症状缓解，有排便、排气，逐步将肠外营养过度为肠内营养，第7天患者气道内未再吸出淡血性液体，肺部听诊仅少量的湿罗音，呼吸机参数逐步下调，并逐步将乌司他丁以及白蛋白的剂量降低，复查胸片较前明显好转，逐步降低呼吸机参数，肺毛细血管渗漏基本控制，入院第10天予以拔除气管插管，第17天时患者尿量开始恢复，给予间断行CRRT治疗，保持出入量平衡，4周后患者肾功能恢复正常，最终痊愈出院。
讨 论
肠道是人体最大的细菌及内毒素贮存库，这些细菌及毒素在正常情况下并不危害机体健康，但在病理情况下，可通过受损的肠黏膜屏障迁移到肠系膜淋巴组织、淋巴液、血液和肠外组织器官，发生肠源性脓毒症甚至脓毒症休克和多器官功能衰竭，若发生脓毒性休克，病死率可高达50％以上［1］。根据患者病史及病原学资料来看，其始动因素考虑为胃肠炎、食物中毒等引起患者肠道微生态失衡，肠道微生态破坏后，一方面可致肠道病原微生物黏附、定植能力发生改变。另一方面，由于胃肠炎发生时肠黏膜通透性增加，致使肠道内细菌及产生的肠毒素穿越受损的肠黏膜上皮进入血液和淋巴液中刺激环化酶系统，引起全身炎症介质大量释放，继而产生肠源性感染、休克。目前指南中对肠源性脓毒症诊治的特殊性尚未进行详细阐述，肠源性脓毒症的感染灶更为隐匿，临床检查手段有限，临床病死率更是居高不下,本例患者发病之后很快就出现MODS（循环、呼吸、肾脏、胃肠道），尤其是肺部病情进展很快，出现肺毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome，CLS)。
CLS是一种突发的、可逆性毛细血管渗透性增高，液体和血浆迅速从血管渗透到组织间隙，从而出现以进行性全身性水肿、低蛋白血症、低血压及低中心静脉压、体重增加、血液浓缩等为特征的综合征，在严重感染、创伤等某些突发因素使单核一巨噬细胞系统激活而释放TNF-ɑ、IL-l、IL-6、血小板活化因子、磷脂酶A等促炎症细胞因子，在炎症介质作用下，毛细血管内皮细胞损伤，血管内皮细胞收缩，细胞连接分离、出现裂隙，经毛细血管运输通道的孔径增大、血管通透性增高，同时肺内出现不同程度的渗出导致低氧血症，组织缺氧进一步加重细胞损伤，并形成恶性循环，CLS涉及全身多个重要脏器（如肺的渗出、心包腔的渗出甚至脑室的渗出），尤其是肺间质的渗出，导致气体交换障碍，临床上表现为严重的低氧血症。引起CLS的病因有数百种，临床上最常见的为脓毒症，国内外尚无有效救治方法。
UTI通过竞争性抑制和非竞争性抑制等多种形式与多种酶的位点结合，能独立抑制多种酶的活性， 同时其降解后的低分子量物质均能发挥作用，Kobayashi等研究发现UTI通过抑制巨噬细胞内信号传导通路，如蛋白激酶C(PKC)来实现调节作用的，抑制TNF-amRNA的翻译和分泌来减少TNF-a的产生，但不影响TNF-a mRNA的表达，赵晓琴等的研究也证实了UTI能抑制TNF-a的表达，减轻TNF-a所导致的肺损伤作用，可见UTI治疗ARDS主要是通过减少血浆及肺泡细胞中肿瘤坏死因子等多种炎症介质的释放，调节肺血管内皮细胞的功能，改善肺内微循环及组织损伤，Nakatani等在体外实验中还发现，UTI呈剂量依赖性地抑制细胞外中性粒细胞弹性蛋白酶活性的同时，还抑制其在细胞内的活性和分泌，从而抑制中性粒细胞介导的内皮细胞损伤，大剂量UTI可进一步下调炎症因子水平从而对脓毒症性肺损伤起保护作用［2］，而且UTI的不同应用剂量与改善ARDS的发生率的临床疗效呈正相关，表明UTI的临床疗效存在剂量依赖性。陈晓兵［3］等在动物实验应用UTI 10万U/Kg的剂量证实，UTI对ET所诱导的感染性休克兔肺损伤有明显的保护作用，通过抑制NF-KB信号转导通路抑制TNF-a和IL-6的表达是UTI肺保护作用的重要机制之一，且随着剂量的加大，作用越明显。
ARDS患者急性期是否用白蛋白的讨论始终是临床热点，由于CLS时白蛋白也能渗漏到组织间隙使其胶体渗透压浓度增高，导致更多的水分积聚于此，维持血容量的效果欠佳，因此多数学者不主张CLS扩容时用白蛋白，国外动物实验和临床应用白蛋白的剂量小，滴速慢，且不追加其他药物，其结论常是病死率更高，而Wilkes等对更多随机对照研究(55个研究3504个病例)进行的荟萃分析显示采用白蛋白进行液体复苏并不增加病死率，而且白蛋白不会引起全身炎症反应，所以使用白蛋白已经显示出在休克和复苏后，可以调节中性粒细胞和内皮细胞的相互作用，从而减轻肺损伤。Martin等［4］发现对于急性肺损伤患者，使用速尿联合白蛋白，比仅使用速尿的患者在24h的氧合指数，心脏指数都有显著改善，研究证实，输入人血白蛋白能降低ARDS肺含水量，降低CRP和PCT，减轻炎症反应，有助于早期ARDS的治疗。许多ARDS患者存在血浆蛋白和脂质的氧化损伤，其支气管肺泡灌洗液中非血红素亚铁浓度与病情的严重程度密切相关［5］，Rivers等认为补充25%白蛋白有利于改善血浆硫醇依赖性抗氧化剂状态，减轻蛋白的氧化损伤。Soni等报道，人血白蛋白能够抑制多形核白细胞产生氧自由基，被认为是自由基清除剂，能改善羊模型ARDS预后，Quinlan等研究表明，人血白蛋白与呋塞米联合治疗ARDS后，氧合指数显著改善，提示人血白蛋白提高了肺泡血管的胶体渗透压，减少了血管内容物渗出至肺泡，从而改善肺泡功能。因此，当白蛋白使用剂量和滴注速度超过CLS时胶体外渗量，可将渗至血管外的晶体和胶体回吸收入血管内，然后追加速尿或行连续性肾脏替代治疗加快水分排出体外常可起到有益作用。
多项研究表明，全身炎症反应综合征(SIRS)早期行CBP治疗可清除炎性介质，调控炎症反应，减轻炎症介质引起的肺毛细血管和肺泡上皮损伤，减轻肺水肿，改善组织氧供；另外，CBP独特的有效排水作用，又能补足有效循环血容量，使机体更易达到液体平衡，降低组织和器官水肿，维持血流动力学稳定，降低低血压发生率，应用UT1的同时行CBP治疗起到事半功倍的作用。本例患者病情进展迅速，很快就从气道内吸出较多淡血性液体，呼吸机参数非常高，并且出现了急性肾功能衰竭，我们在控制感染的基础上给予大剂量UT1“堵漏”，大剂量白蛋白快速滴注提高血浆胶体渗透压，将血管外肺水回吸收入血管，用CBP治疗将血管内水分排出体外同时清除炎症介质的“三步疗法”取得了明显的效果，患者胸片以及氧合指数明显好转，呼吸机参数明显下调，肺部毛细血管渗漏综合征得以控制［6］。
因此，在危重病患者并发毛细血管渗漏综合征的时候，在有效控制原发病的基础上给予大剂量的UT1修复内皮细胞以及大剂量白蛋白快速滴注，并给予速尿或者CBP治疗CLS是一种行之有效的方法，值得临床推广。
附表 PICCO与胸阻抗（TEB）监测结果如下表：
参考文献
[1] Moran JL，Graham PL，Rocklif S，et a1．Updating the evidence forthe role of corticosteroids in severe sepsis and septic shock：a Bayesianmeta analytic perspective[ J]．Crit Care，2010，14(4)：R134.
[2] 陈昊，张丽葳，林兆奋等，不同剂量乌司他丁对急性肺损伤大鼠MMP-9等炎症因子调控的研究[ J]，中国医药导报，2011，8（24）：15-18.
[3] 陈晓兵，许铁，陈雪峰等，不同剂量乌司他丁对感染性休克兔肺损伤的保护作用及其机制探讨[ J]，Clinical Rational DrugUse，2011，4 (5C)：8-12.
[4] Martin GS，Moss M，Wheeler AP，et a1．A randomized，control led trial of furosemide with or w ithout albumin inhypoproteinemic patients with acute lung injury[ J]．Crit Care Med，2005，33(8)：1681-1687．
[5] 何超，李文放，景炳文等，大剂量人血白蛋白快速滴注治疗重度ARDS的临床观察[ J]，中国急救医学杂志，2011；31（5）475-477.
[6] 景柄文，林兆奋，关于毛细血管渗漏综合征救治中有关问题的讨论[ J].中国危重病急救医学，2009，21(21)：705.
联系客服
