作者：复旦大学附属中山医院 卞华和高鑫教授
来源：医咖会（授权转载）
1980年，Ludwig首先在对20例患糖尿病及高脂血症的肥胖女性患者进行肝脏病理活检中，发现糖尿病伴随非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中存在炎症、纤维化甚至肝硬化，而肝酶仅轻度改变，特別提出非酒精性脂肪性肝炎（NASH）这一独立病名的观念，随后1986年Schaffner提出NAFLD的概念。揭示了NAFLD与糖尿病的密切关系。
糖尿病人群中NAFLD的发病率日益增高，在2型糖尿病（T2DM）患者中，NAFLD的患病率为57%～80%，至少是普通人群的2倍。由于肝脏是调节和控制糖脂代谢的中枢器官，肝脏脂肪沉积在代谢紊乱相关疾病的发病中起着关键作用，糖尿病的代谢状态和NAFLD的病理之间存在复杂的相互作用。
NAFLD和T2DM相互预测了彼此的发生，且互为促进因素。国内外已有研究证实T2DM合并NAFLD患者，胰岛素抵抗、糖脂代谢、肝酶水平、炎症因子均较单纯糖尿病患者更加恶化。更高的糖脂毒性和氧化应激状态加重了患者的肝脏负担和慢性血管并发症风险，从而增加了肝脏相关死亡率和心血管事件的发生风险。
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NAFLD患者增加了糖尿病发生风险
NAFLD不仅是一种肝脏疾病，同时，它也是代谢综合征的肝脏表现。多项研究显示，NAFLD与胰岛素抵抗、肥胖、T2DM以及血脂异常紧密相关。NAFLD患者中糖耐量受损和T2DM的患病率明显增高（33%～62%）。
随访5～10年后，基线超声诊断的脂肪肝与T2DM的发病率有着独立相关性。且随着NAFLD严重程度的增加，其发生糖尿病的风险增高。肝脏脂肪变性与肝损伤共存显著增加T2DM的患病风险。NASH患者的T2DM发生风险约为单纯肝脏脂肪变患者的3倍。肝酶即使在正常水平范围的增高，也会增加糖尿病的患病风险。
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NAFLD恶化血糖控制及促进并发症发生
T2DM患者所罹患的代谢紊乱状况与NAFLD非常相似，因此T2DM患者合并NAFLD使糖代谢进一步恶化，使糖尿病难以控制，并需要更多的降糖药物治疗。这可能是胰岛素抑制肝葡萄糖生产能力降低的结果。高血糖刺激胰岛素进一步分泌，再加上胰岛素清除障碍，这些患者经常表现出严重的高胰岛素血症，增加了心血管疾病的风险。
近年来的研究证据表明，NAFLD与糖尿病患者的微血管和大血管并发症发生率显著增加相关， NAFLD的存在可能增加了心血管疾病的风险。关于NAFLD和微血管并发症的研究资料尚有限。有研究显示以eGFR或蛋白尿评估肾脏疾病，NAFLD患者肾脏疾病的患病率或发病率增加。关于NAFLD与视网膜病变或周围神经病变之间的联系研究更加有限。曾有研究在1型糖尿病人群中观察到NAFLD患者的糖尿病视网膜病变发病率较高。
除了传统的糖尿病相关的血管并发症，最新证据表明糖尿病和各种癌症，特别是肝细胞肝癌（HCC）、乳腺癌、大肠癌之间的关联。由于NAFLD明确与HCC的患病风险增加有关，糖尿病的并存可能赋予NAFLD患者额外的风险。
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存在启动T2DM的肝脏脂肪含量阈值？
肝脏脂肪过量沉积与糖尿病的发病紧密相关。那么是否存在启动T2DM的肝脏脂肪含量阈值？目前认为，“正常”的肝脏脂肪含量范围为5%～10%。在这所谓“正常”范围内，胰岛素抵抗仅轻微改变。
有报道显示，肝脏脂肪含量为5%～10%的患者，其代谢综合征患病风险与正常人相同，而大于10%的患者代谢综合征的患病风险显著增高。我课题组前期多项研究提示当肝脏脂肪含量>10%时，其糖尿病、肥胖、脂代谢紊乱、代谢综合征的患病率至少增加50%以上。
这些结果提示：肝脏脂肪含量大于10%可能是预测糖尿病和代谢性紊乱的阈值。将肝脏脂肪含量降至10%以下，可预防甚至逆转代谢紊乱。当然这些结果还需要在不同种族人群及前瞻性研究中证实。
以往的研究显示，较非糖尿病患者而言，糖尿病患者的脂肪肝易发生NASH、肝纤维化和硬化。
我课题组对伴有糖代谢异常的NAFLD患者192例进行肝脏病理活检，发现T2DM中80.1%罹患NASH，55.9%存在进展性纤维化，而在血糖轻度增高的糖调节异常（IGR）患者中， NASH的检出率为63.9%，33.3%存在进展性纤维化（未发表资料），远远高于无糖尿病的NAFLD患者。
前瞻性研究也得出了类似的结论，糖尿病是进展性纤维化和肝硬化独立与的危险因素，比非糖尿病患者增高2倍以上。
同样，既往研究也发现了T2DM、肝硬化和肝癌之间的联系。目前，NASH是美国中年人中HCC第三大危险因子。流行病学研究表明，糖尿病患者的肝硬化和肝癌的患病率是2倍至4倍。NAFLD所致的肝癌可以由肝硬化引起，但是也有约三分之一的患者不存在肝硬化即可发生肝癌。
然而即使在进展性的肝纤维化或肝硬化患者中，肝酶ALT、AST大多均是正常的，肝组织病理活检是目前了解是否存在NASH及严重程度的唯一有效方法。考虑到大约40%的成人NAFLD有进展性的肝损害，其中主要的隐源性肝硬化是糖尿病患者，所以在2型糖尿病中随访是否存在NASH显得尤为重要。
由于大多数医师对该病认识的局限性，在2型糖尿病中NASH的诊断往往被漏诊或诊断的过晚，以至于发生终末期肝脏疾病及代谢紊乱导致的严重后果如心脑血管疾病等，导致生存率明显下降，医疗费用上升。
NAFLD的治疗与管理不仅应包括肝病的治疗，而且应包括对伴随的糖脂代谢异常与心血管风险的治疗。由于NAFLD病因与发病机制不明，针对肝病本身目前尚缺少公认有效的药物治疗手段。目前没有一种NASH药物进入临床三期试验，并且没有一种经政府监管机构许可的治疗NASH的药物。
推荐改善生活方式作为NAFLD的基础治疗。对超重或肥胖(腹型肥胖)的NAFLD患者，首选以减轻体重为目的的生活方式治疗，减轻体重8-10%，超过50%的患者不能达标，需要采取个体化药物治疗。
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药物治疗
胰岛素增敏剂TZD可用于治疗肝活检证实的NASH患者；
二甲双胍对于肝组织学无显著益处，不推荐作为成人NASH患者的特异性治疗措施 ；
GLP-1受体激动剂在一项RCT研究中能够增加NASH缓解率及降低纤维化恶化率，但各国指南均认为应用GLP-1激动剂治疗NAFLD或NASH患者尚为时过早；
DPP-4抑制剂对NALFD 治疗结果不一致，大部分为阴性结果 ；
SGLT2抑制剂在动物模型中有抗纤维化作用，人体研究中几项RCT研究提示其可以降低ALT水平，尚有待进一步研究；
维生素E为抗氧化剂，对改善脂肪变、炎症有帮助因可能增加胰岛素抵抗，可以用于治疗非肝硬化非糖尿病的NASH患者，但在强烈推荐前仍需要深入的研究；
熊去氧胆酸虽然可以阻止细胞凋亡和抑制炎症级联反应，仅出现一些生化指标改善但无组织学的改善，不推荐应用治疗NAFLD或NASH；
己酮可可碱是TNF-α受体激动剂和非选择性磷酸二酯酶抑制剂，数据有限或不确定 ；
降脂药如他汀类药物虽没有足够相关研究，NAFLD使用安全，甚至可能显著低转氨酶 ；
奥利司他数据有限或不确定。
大部分患者在代谢手术后体重下降，代谢参数改善，肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化病变表现为改善或完全恢复，但研究结果的异质性较高，指南认为将其作为一种治疗NASH的特异性方法还为时过早。
奥贝胆酸是一种合成的FXR激动剂，在IIb期FLINT试验中，非肝硬化NASH患者服用奥贝胆酸72周可减少所有NASH的损伤同时改善肝脏纤维化，指南建议有待于大样本的临床研究来证实，暂不推荐使用。
盐酸小檗碱，又名黄连素，能够改善糖脂代谢紊乱，降低体重，对脂肪肝产生治疗作用。
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伴有糖尿病的NAFLD患者的治疗
伴糖尿病的NAFLD的患者不仅要有效改善NASH，也应改善NAFLD相关的代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病危险因素。治疗NASH方面，需要有效减轻体重8-10%，包括生活方式干预，如不达标，可以选择药物治疗，符合减肥手术条件的患者也可以考虑手术治疗。
治疗NASH的药物中一线药物推荐吡格列酮。
在改善代谢预防CVD风险方面，血糖控制一线用药建议二甲双胍，如果疗效不佳可以选择加用吡格列酮， GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂。
伴有糖尿病的NAFLD患者多同时伴有血脂紊乱和或高血压，在选择降压药方面可以考虑首选ARBs或ACEI类药物。
他汀应该成为合并糖尿病与高脂血症的NAFLD患者治疗的常规用药，如果存在高TG或低HDL-C，也可选用贝特类。
尽管上述药物在治疗NAFLD方面疗效还需要不断验证，但是它在改善代谢与心血管危险因素的防治方面疗效确切，因此需要根据患者病情，合理选用治疗方案。
总结
总之，现有的证据让人们对非酒精性脂肪性肝病这个疾病有了新的认识，从早期仅仅对病肝脏本身的描述，扩展到目前对整个疾病多重代谢结局的关注。积极评估NAFLD相关代谢紊乱，对有效防治代谢相关疾病有着重要意义。
已有的临床证据均证实合并DM的NAFLD患者可能更容易发生进展性肝病，提示我们应警惕合并NAFLD的2型糖尿病患者发生肝脏纤维化和肝脏不良结局的风险，不仅需要关注T2DM患者的代谢状况和急慢性并发症，而且对T2DM合并NAFLD患者的肝病状态及结局同样值得重视， NASH和肝纤维化在某种意义上应该被认为是T2DM并发症的概念。
我国是糖尿病大国，成人糖尿病患病率已高达9.7%，患者总数达9240万，NAFLD具有可逆性，所以针对这一人群采取积极有效的措施具有重要意义。
参考文献
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