危重成人患者的静脉液体治疗

译者简介

张斌

浙医二院急诊医学科

急诊医学资讯火凤凰翻译组成员

2016年11月加入FPTG

静脉内液体治疗是急性病患者最常见的干预措施之一。每天，重症监护室（ICU）中超过20％的患者接受静脉液体复苏，超过30％的患者在ICU的第一天接受液体复苏。几乎所有住院患者都接受静脉输液以维持水化，并作为药物给药的稀释剂。直到最近，临床使用的液体的量和类型仍然是基于100多年前描述的理论，其中大部分与当前的生理数据和新近知识不一致。尽管被广泛使用，用于静脉内给药的各种液体已经进入临床实践而缺乏对其安全性及功效的稳健评估。高质量研究表明，这些液体中的一些具有不可接受的毒性，其结果是，有几种液体已经退出市场（而另一些则有争议的仍在使用）。认为脱水和低血容量可导致或加重肾脏和其他重要器官损伤的观点已导致不加限制的液体治疗，以及认为在严重疾病期间液体超负荷和组织水肿是“正常”的观点，这很可能会对患者造成伤害。 越来越多的证据表明限制性液体策略可能会改善患者的临床结局。

引言

使用静脉输液来复苏低血容量患者已经成为医疗实践的一部分有至少185年历史 - 这可以追溯到1832年伦敦霍乱流行期间使用低渗盐溶液加入碳酸氢钠（实际上是缓冲盐溶液）进行静脉注射液体复苏。罗伯特·勒温在他发表的关于托马斯·拉塔使用这种治疗方法的轶事报道中指出，“向患者的静脉注射弱盐溶液[有]最美妙和令人满意的效果......”。另一位当代医生报告说，在霍乱窒息时，血液是酸性的，“大部分水分流失了，大部分中性生理盐水......健康血清中含有的游离碱，而不是颗粒残留......”。尽管有这些早期报道，许多当代权威人士对静脉输液治疗的有效性提出了异议，并且在后面100年内没有把它作为常规治疗。然而，现在静脉输液治疗已成为在急诊、手术室及ICU接受治疗的患者最常用的干预措施之一。

休克可以定义为血流的全身分布不均导致组织灌注不充分，其最常呈现为全身性动脉低血压。休克是重症患者最常见的临床综合征之一，可归类为低血容量（血管内容量不足）、心源性（心泵衰竭）、梗阻性（循环血流限制，例如由于肺栓塞或心房粘液瘤）或分布性（由脓毒症或其他全身性炎症状态如烧伤引起的血管低反应性）。无论潜在的病因如何，临床医生在面对低血压患者时的第一反应几乎总是快速给予大量的静脉输液。选择使用哪种液体、使用时间和液体量一直是争议的来源，由于缺乏稳健的结果数据而一直存在争议。因此，全世界的液体复苏实践变化很大，特别是关于液体快速输注的指征、给液方法和反应。采用晶体液，如生理盐水、林格乳酸盐和哈特曼溶液，发现它们不会引起急性溶血或其他急性毒性。基于小规模、方法上不健全和短期研究的少量证据、甚至基于与已获许可上市液体的相似性的各种液体还获得上市许可和监管批准。例如，美国食品和药物管理局（FDA）于1972年根据223名患者的非对照观察和92名健康成人的研究，批准了6％羟乙基淀粉（HES）450 / 0.7。该研究的观察时间范围为60分钟至48小时，通过血容量和生命体征的变化证实了功效，并且通过没有局部或全身毒性作用和没有观察到不良反应来确定安全性。额外批准的等渗HES制剂（例如，2007年批准的6％HES130 / 0.4）是基于小的非劣效性研究，其中比较物包括6％HES450 / 0.7-即使那时已知有肾毒性。最终，高质量、公共资助、研究者启动、随机对照试验（RCTs）证实所有HES溶液均有肾毒性，并且其使用与特定高危人群中死亡风险增加有关。用于批准其他静脉输液（如白蛋白和晶体溶液）的证据不再强劲;大部分动力来自于在20世纪的重大战争中对战斗伤亡的需要。在1900年确定了血型后安全输血，到1907年，这种信息很普遍。在许多国家建立了输血计划，在西班牙内战期间（1936-1939），双方都使用了储存的血液。在第二次世界大战期间（1939-1945），液体和冻干血浆用于容量扩张，并且在1941年珍珠港袭击之后首次广泛使用人血白蛋白溶液进行液体复苏。此后不久，当FDA不需要对照毒理学或药理学研究的数据时，人血白蛋白获得了FDA的许可。因此，目前仍在普遍使用的晶体和胶体液复苏液在没有对其功效和安全性进行有效评估或比较研究的情况下进入了临床实践。

在本文中，我们概述了与静脉输液治疗相关的现有人体生理学理论。关于重症患者，我们讨论了低血容量和液体超负荷对肾脏的影响机制以及不同液体管理策略的风险和危害的平衡，包括液体的类型及量。我们强调这些策略的肾脏效应以及对患者重要的非肾脏结果。

液体治疗的基本原理

在一项391 家ICU进行并于2007年发布的液体复苏实践的国际调查中，给予复苏液的最常见原因是组织灌注受损或心输出量低（44％的液体复苏事件的适应症）。下一个最常见的指征，占液体复苏发作的35％，是异常的生命体征（血压，心率，尿量或中心静脉压）而没有组织灌注受损证据。当2014年再次调查时，61％的液体复苏事件表明为组织灌注受损或测量为低心输出量，而没有组织灌注受损证据的异常生命体征占另外25％， 表明临床实践已经抛弃对没有组织灌注受损的的生命体征异常患者进行液体治疗。2013在欧洲进行了两个其他类似的研究：法国的临床观察性研究和欧洲重症医学协会的国际研究。两项研究都发现低血压、低尿量、心动过速、皮肤花斑和高乳酸血症是液体快速输注最常见原因。2015年，美国ICU医生的调查结果显示，低血压、低尿量、低中心静脉压是液体复苏治疗的最常见提示。

尽管给予患者容量负荷的主要（并且许多临床医生认为唯一的）理由为实现临床上有意义的每搏输出量的增加，但目前还没有普遍认可的或推荐用于液体复苏的触发标准。在不同的患者之间适当的触发因素可能是不同的，甚至在同一患者的不同时间也是如此。已提出循环休克中液体复苏的临床过程包括四个阶段：营救，优化，稳定和减退，每个阶段都有不同的液体治疗目标（图1）。这种模式已经取得了一定程度的普及。然而，液体治疗还将受到患者的主要病理、生命目标和与积极药物治疗相关的参数选择以及他们对治疗反应的影响。理想情况下，类似于其他医学疗法的液体治疗应根据患者个体的需要进行调整。

图1.重症患者的液体管理。液体管理在休克的四个阶段有所不同：营救，优化，稳定和减退。在营救和优化阶段，给予液体快速输注是合适的，但是每次输注之后应该重新评估对正在进行的液体给予的需要。在血流动力学不稳定的患者中，应该在液体复苏的同时开始使用正性肌力药和/或血管加压药，以纠正血管内容量减少。一旦达到血流动力学稳定，液体应主要在食物中或与食物一起给予，并且优选通过肠内途径给予。食物和药物给药所需的必许的液体通常能满足患者的基本要求，并且不需要常规给予所谓的维持液。大多数重症患者在稳定期间会出现盐和水超负荷，这在减退阶段得到解决。恢复足够肾功能和液体排泄的重症患者会发生自发性利尿。如果自发性利尿不足，则通过药物诱导的利尿或超滤除去过量的液体。治疗目标应考虑患者的主要病理、生命目标和与积极药物治疗相关的参数选择以及他们对治疗反应的影响。理想情况下，类似于其他医学疗法的液体治疗应根据患者个体的需要进行调整。RACE超声心动图。

液体复苏的生理学

液体复苏是有症状的低血容量患者的基本干预措施。对低血容量的代偿性反应包括整体和交感神经介导的儿茶酚胺和激素反应，旨在保护张力，从而保持有效的循环血容量。压力感受器介导的儿茶酚胺诱导的静脉收缩作用于静脉容量系统，以增加静脉回流并维持心输出量。此外，肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮和肾上腺皮质激素系统的激活产生抗利尿作用以保水。当血管内容量损失超过这些代偿机制的能力时，发生低血容量性休克，危害重要器官的灌注。给予复苏液的主要目的是恢复和维持近生理水平的血管内容量，从而能够识别和治疗低血容量的原因。同时给予血管活性药物（主要是儿茶酚胺输注）治疗可增强内源性神经激素反应并完成综合的复苏策略。

低血容量可由急性出血或其他液体流失引起，通常来自上消化道和下消化道（腹泻，呕吐或瘘）、泌尿道或皮肤（最明显的是严重烧伤患者）。在脓毒症和烧伤、大手术或创伤后发生的炎症状态可以产生分布性和低血容量性休克的混合状态。在脓毒症和烧伤后，低血容量由血管通透性增加引起的血管外液体丢失引起；而在创伤和大手术中，低血容量是由未纠正的失血引起。在危重病人中，组织损伤和修复引起炎症反应可导致分布性休克。区分这些休克机制和确定混合性休克状态中的主要因素可能具有挑战性，但必要确定适当的治疗策略（图2,3）

图2. 休克患者的经胸超声心动图图像。床边超声心动图评估极大地促进了休克原因的快速区分，例如心脏超声心动图（RACE）的快速评估可以快速显示低血容量的征兆。a|贴壁的心室壁。 b | 心包积液导致填塞。 c | 心源性休克患者的左心室扩张和收缩不良（左侧图像，舒张期;右侧图像，收缩期）。d | 扩张的右心房和右心室以及由大量肺栓塞引起压缩导致空的左心室。

图3.休克的原因，分类及代偿反应。任何导致血管内容量减少、病理性血管舒张、心肌功能障碍或静脉回流（如严重哮喘发生）或心室流出阻塞的病理过程都可引起休克。休克可分为分布性（脓毒症）、低血容量、心源性或梗阻性。休克也可能表现为混合性;例如，在脓毒症、烧伤和过敏反应中，血管通透性增加导致血管内容量减少和低血容量性休克，同时，病理性血管舒张产生分布性休克。对各种形式休克的代偿性反应是相似的。休克的原因可能是显而易见的（如创伤或大出血的患者）或不清楚（未复苏的脓毒性休克通常在临床上与低血容量性休克无法区分）。RAAS，肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统。

经典的Starling模型

在过去的75年中，大多数临床医生将他们的液体管理实践基于由Ernest Starling和其他人开发的生理学理论（图4）。根据该模型，液体在毛细血管床的末端动脉（静水压梯度超过渗透压梯度）离开血管系统并在毛细血管床的末端静脉重新进入（由于先前的液体流失，静水压会降低，渗透压也会升高）。然而，如下所述，这一理论的大部分与临床试验的数据以及我们对内皮糖萼层作用的新认识不一致。特别是，长期以来认为液体重新进入毛细血管后静脉床的循环、并且这种液体再吸收可以通过给予增加胶体渗透压的液体来增强的观点，现在已经受到反驳。

修订后的Starling模型

Starling的原始模型基于他的观察结果，即当将等渗盐水注入狗的后肢组织时，通过肢体灌注的血液被稀释，这意味着盐水被吸收到血管中。然而，当注射血浆而不是盐水时，液体不被吸收。随着实验和测量技术的发展，这种液体流动模型被另一种可以通过内皮糖萼的结构和功能的知识来解释并且与临床试验的结果一致的模型所取代，该模型目前占了上风。内皮糖萼层是膜通透性的关键决定因素，由Starling方程中的反射系数σ表示（图4）。该层是在血管内皮细胞的腔侧发现的膜结合糖蛋白和相关蛋白多糖的网。糖萼由内部致密的基质层组成，其中膜附着的糖蛋白厚达200-300nm，形成血浆大分子的主要选择性屏障。外部较不致密的层将一个或多个微米延伸到血管腔中，形成支持红细胞运动的微结构。亚糖萼空间产生胶体渗透压，这是跨毛细血管液流动的主要决定因素。来自细胞间质空间的液体通过少量大孔进入循环，但间质液返回循环的主要途径是淋巴。内皮细胞和糖萼屏障均由炎症介质、内皮稳定剂和血管壁上的物理力调节。内皮糖萼层的生物学仍未完全了解，尽管新的和新兴的研究突出了调节剂如磷酸鞘氨醇和血管生成素2在调节健康和疾病中糖萼结构和血管通透性中的重要作用。内皮糖萼层的结构和功能在不同的血管床和不同的生理和病理条件下变化。例如，在局部或全身炎性疾病中发生的对糖萼的损害导致液体外渗。器官系统之间内皮糖萼层的渗透性（从而发生间质水肿的可能性）也有很大差异。修订的Starling理论的临床意义是胶体复苏液的容量保留效果比以前认为的要少得多，并且在局部或全身炎症下时尤其如此。这些新的观察结果为重症患者重新评估不同复苏液的效果提供了生理基础，其中脓毒症、创伤和大手术等疾病与内皮糖萼结构和功能丧失有关（图4）。

图4.Starling液体输送穿过毛细管膜的原理。a.根据经典的Starling模型，液体在毛细血管床的动脉端离开血管系统，其中驱动液体流出的液体静压力梯度超过渗透压梯度（血管腔内的保留液体的压力）。液体从末端静脉的间质重新进入血管，静水压较低，渗透压较高，因为血液通过毛细血管床时液体流失。这个经典模型现在被认为是有缺陷的，并且已经被修订的Starling原则所取代。 b.修订后的Starling原则，在生理条件下（完整的糖萼，左图）和病理条件（受损的糖萼，右图）。经典模型：Jv，穿过毛细管膜的液体流动;K，滤过系数; ρc，毛细管静水压; ρi，毛细管外的间质中的静水压; πc，毛细血管渗透压; πi，间质渗透压; σ，毛细管壁渗透性。 修正模型：πg，亚糖萼空间中的渗透压; ρg，s亚糖萼空间中薄层间质液的静水压。 箭头和线宽表示效果和方向的相对变化。

静脉输注液体介绍

虽然一些临床条件要求使用特定的复苏液（例如输血用于急性出血），但当地的习惯和做法以及务实的考虑（包括经济上的），在很大程度上促使临床医生选择和使用专有的复苏液。

早在静脉输液广泛用于临床实践之前，由Thomas Graham（伦敦大学学院化学教授，1836-1855）引入的术语，液体经典地被归类为晶体液或胶体液。晶体液可以描述为可以容易地结晶的溶液，例如盐、糖和尿素。相比之下，胶体液（源自希腊语中的胶水）被描述为不可结晶的溶液（例如那些含有明胶，树胶，蛋清，淀粉和糊精的溶液），这些溶液在蒸发至干燥时形成胶状物质，极度缓慢地扩散并且不会通过动物膜。表1和表2部分给出了一些常用静脉注射液的化学成分和的风险及益处。

晶体液

晶体液现在通常被定义为能够穿过半透膜的离子溶液。它们比胶体液便宜，是世界上最常用的液体。它们还具有长的保存期限，并且通常储存在500mL或1L生物相容的无菌聚合物容器中。除纯葡萄糖溶液外，晶体液含有钠、氯和其他阴离子，这些阴离子决定了它们相对于细胞外液的张力。这些物理化学性质是液体对血管内容量扩张的功效及其潜在毒性的重要决定因素。传统的生理学理论认为，输注的晶体液在细胞内和细胞外间隙（包括血浆）中的分布由其钠浓度决定。

当输注时，钠浓度接近血管内液体（140mmol/L）的晶体液在与细胞外液平衡之前产生血管内容量的短暂增加。晶体液可以用作复苏液（以增加或维持血管内容量）或作为维持液（用于维持水化作用和基本的电解质平衡）用于不能耐受肠内给予液体的患者。最常用于液体复苏的晶体液是生理盐水和缓冲或平衡盐溶液。尽管文献中平衡和缓冲术语可互换使用，但出于本文的目的，我们将所有此类液称为缓冲。

生理盐水

生理盐水（0.9％氯化钠）是等渗晶体液，传统上是世界上最常用的晶体溶液。它也是许多胶体溶液的溶媒，包括人血白蛋白、明胶及HES制剂。由于钠和氯化物的浓度相等（每种浓度为154 mmol/L），强离子浓度为零，大量快速输注会引起高氯血症性代谢性酸中毒。这种代谢性酸中毒的不良反应，特别是在动物模型中，包括了肾功能和脏器功能受损、低血压及凝血功能障碍。观察性研究报道，与给予具有较低氯化物浓度的晶体液相比，静脉注射生理盐水与手术并发症、急性肾脏损伤（AKI）及死亡风险增加有关。富含氯离子的溶液也可能激活肾小管反馈，导致传入小动脉血管收缩，降低肾小球滤过率（GFR）。然而，迄今为止发表的少数随机对照试验中并未始终如一地观察到这些不良后果。鉴于支持这一主张的大部分证据来源于围手术期医学的观察性研究，并考虑到此类研究中残留混杂的固有风险，这一证据必须被认为是不确定的。

建议使用生理盐水作为一线复苏液，用于因上消化道液体丢失导致的低血容量及低氯血症性代谢性碱中毒，传统上用于糖尿病酮症酸中毒患者，尽管这些建议尚未在以患者结局为中心的具有足够样本量来检测差异的试验中进行测试。晶体（和胶体液）液体复苏目前在钝性和穿透性创伤患者中不受青睐。在这一人群中，采用损伤控制复苏（包括接受低动脉血压）是在发表了一项开创性的伪随机试验结果之后产生的，其中该技术与病死率降低有关。在创伤性脑损伤（TBI）患者中，生理盐水优于白蛋白，因为白蛋白的使用导致病死率显著增加。动物模型表明病死率的增加与溶媒的低渗性有关，而不是与白蛋白本身有关。总之，这些研究结果也支持使用生理盐水而不是低张的晶体溶液，但值得注意的是，高渗盐水的院前复苏对TBI患者没有益处。

缓冲盐溶液

对与生理盐水的高氯化物含量相关的可能的不利影响的担忧导致缓冲盐晶体液的使用增加。在这些溶液中，通过使用其他阴离子来降低氯化物浓度，目的是获得接近细胞外液的化学组成。细胞外液中的主要阴离子是氯离子和碳酸氢根，但含碳酸氢盐的溶液在塑料聚合物容器中不稳定;使用替代阴离子，例如乳酸盐、乙酸盐、葡萄糖酸盐和苹果酸盐，来替代使用。取代阴离子的选择取决于所需的物理化学性质、药代动力学和商业因素。特别是，选定的阴离子应该是无毒的、快速和能有效代谢的，优选不受肝和/或肾功能障碍影响并且应具有不会引起溶血或内皮损伤的pH。例如，乳酸可以用于没有严重肝功能障碍的患者，因为它经历糖异生并通过乙酰辅酶A进入Krebs循环。醋酸盐也能通过包括肝外途径快速代谢，使其在肝损伤或功能障碍患者中具有理论上的吸引力。有一点需要注意，在血液透析溶液中使用醋酸盐与低血压、心肌功能障碍和代谢紊乱有关。柠檬酸盐虽然用于透析液，但它不是缓冲晶体溶液的组分，可能是因为担心其钙螯合能力。除阴离子取代氯化物外，缓冲溶液可能含有钠以外的阳离子（例如钾、钙和镁），浓度接近人体细胞外液中的浓度。

一些缓冲盐溶液相对低渗 - 即，它们具有比细胞外液更低的钠浓度。过量输注这种缓冲盐溶液可导致高乳酸血症、代谢性碱中毒、低渗（对于含有乳酸钠的化合物）和心脏毒性（对于含有乙酸盐的化合物）。如果含有钙的溶液与柠檬酸盐化的红细胞共同输注，则在输注期间可形成微血栓。急性脑损伤患者禁用低渗性晶体液，因为它们理论上可导致或加重脑水肿。

胶体溶液

可商购的胶体溶液是大的等离子体或半合成分子的悬浮液，不能通过完整的半透膜。由特定胶体液产生的血管内扩张的持续时间变化并且取决于组成分子的代谢速率和清除率。通常，血浆衍生品（4-6小时）实现的血管内容量扩张时间比半合成胶体液（1-4小时）更长，尽管患者之间的实际持续时间差别很大。胶体液相对于晶体液的理论优势在于用更少的液体容积来产生相同的血管内容量扩张，这表明胶体液的使用会导致间质水肿减少。基于原始Starling方程，3L等渗晶体液产生与1L胶体液相同的血管内扩张。通常被称为3:1规则，这种所谓的容积效应已经成为倡导在液体复苏中使用胶体液的基础，特别是在高危患者中，例如严重创伤、脓毒症或烧伤的患者。然而，来自高质量、盲法随机对照试验的证据比较了胶体液和晶体溶液的安全性和有效性，始终表现出更为适度的容积效应，胶体液与晶体液相比血管内扩张率约为1：1.4。用胶体溶液治疗也可能通过增加渗透压来降低净滤过压，这也可能导致GFR降低; 然而，这种效应的临床相关性尚不清楚。

人血白蛋白

在可用的胶体液中，人血白蛋白传统上被认为是生理上最合适的液体复苏液，并且随着血液分离的发展，在第二次世界大战期间被广泛使用。然而，白蛋白的高成本、需要将其放置在玻璃容器中以及对用血液来源的产品传播疾病的可能性的担忧，一旦替代的半合成胶体液变得可用，就会降低其受欢迎程度。

在生理条件下，白蛋白是血浆中的主要蛋白质，是血浆胶体渗透压的主要决定因素。白蛋白的正常生物半衰期为15天。内源性血浆白蛋白具有许多生理功能，包括作为缓冲分子、内源和外源分子的重要载体，以及主要的细胞外抗氧化剂。可商购的人血白蛋白有热处理的4-5％白蛋白等膨胀压制剂和浓缩的（通常20％或25％白蛋白）高渗性制剂，后者含有比4-5％溶液更低比例的钠。

总体而言，使用白蛋白或生理盐水进行液体复苏可在ICU人群中产生类似的结果。在生理盐水与白蛋白液评估（SAFE）试验中，来自澳大利亚和新西兰16个ICU的6,997名患者被随机分配接受4％白蛋白或生理盐水的液体复苏。总体而言，两组患者28天的全因病死率相同，但在一些亚组患者中观察到不同的效果（见下文）。该研究报告了使用序贯器官衰竭评估（SOFA）评分的白蛋白和生理盐水的器官特异性作用（类似于肾功能风险、损伤、衰竭、丧失和终末期肾病（ESRD）（RIFLE）：使用改善肾脏病全球预后组织（KDIGO）标准），使用尿量和血肌酐浓度来评估AKI。研究人员发现白蛋白和生理盐水组在其SOFA评分的肾脏评分或患者中肾脏替代治疗（RRT）的比例没有差异。因此，来自高质量RCT的现有证据表明，与生理盐水相比，白蛋白不会降低内科和外科ICU患者混合人群的死亡率，包括那些在ICU中出现低白蛋白血症的患者，并且重要的是，它不会增加AKI的风险。在SAFE研究中，由于颅内高压的进展，严重TBI患者用在轻微低渗溶媒的4％白蛋白进行复苏，病死率显著增加，使得这种白蛋白在该人群中的使用有特别禁忌。

对于脓毒症患者，无论是用于液体复苏还是维持血清白蛋白浓度，给予白蛋白是否与降低病死率相关的证据都是模棱两可的。在SAFE研究数据的事后调整分析中，用白蛋白而不是盐水进行复苏可能会降低病死率。在ALBIOS（Albumin Italian Outcome in Sepsis）试验中评估了使用高渗（20-25％）白蛋白进行复苏和维持血清白蛋白浓度。在这项开放性RCT中，1,818名患有脓毒症和脓毒性休克的重症患者被随机分配接受20％白蛋白和晶体液或单独使用晶体液;补充白蛋白以达到并维持目标血清白蛋白浓度≥30g/L。ALBIOS研究人员报告了在接受RRT治疗的患者比例或总体病死率方面的组间差异。

在肝硬化和自发性细菌性腹膜炎或其他细菌感染患者中进行的两项相当小的随机试验（n=126和n= 110）表明，在抗菌治疗加输注浓缩白蛋白可降低肾衰竭和死亡的风险。在两项小型RCT中，用呋塞米治疗急性肺损伤的低蛋白血症患者以1：1的比例随机分配，分别接受浓缩白蛋白或生理盐水。白蛋白治疗的患者能改善氧合和其他器官功能障碍，但两项试验都太小，其随访时间太短，无法得出关于浓缩白蛋白在该人群中的潜在益处的明确结论。因此，目前的证据表明，总体而言，用于重症患者的液体复苏时白蛋白与生理盐水相当，但对脓毒症患者和自发性细菌性腹膜炎或其他细菌感染患者可能有益。低渗性溶媒的白蛋白（4％或5％）在急性TBI患者中是禁忌的。

羟乙基淀粉

通过从高粱、玉米或马铃薯获得的支链淀粉的取代羟乙基产生的HES溶液是世界上最常用的半合成胶体液。HES溶液以盐水或缓冲盐溶液形式封装在500mL生物相容性塑料聚合物容器中。HES溶液的区别在于它们的浓度（g/100mL，表示为百分比）、平均分子量和摩尔取代度，定义为羟乙基化的葡萄糖单元的分数。例如，浓度为10g/100mL、平均分子量为200kDa和每10个葡萄糖残基含6个羟乙基的HES溶液称为10％HES（200 / 0.6）。羟乙基取代的模式也影响HES分子对血液中非特异性淀粉酶水解的敏感性。葡萄糖分子的碳2（C2）而不是碳6（C6）的高度摩尔取代和取代增加（即，C2：C6比例增加）可防止酶促分解，从而延长血浆容量扩张的持续时间并增加HES在网状内皮系统中积聚的可能性。

较老的高渗性HES制剂，例如10％戊聚糖，具有高分子量（>200kDa）和高摩尔取代度（> 0.6）。使用这种10％HES（200 / 0.6）溶液与AKI风险增加、RRT使用增加、瘙痒和凝血功能障碍相关。针对这些发现，制造商生产和销售较低浓度的HES溶液，其分子量较低，例如6％HES，分子量为130kDa，摩尔取代度约为0.4（指定为6％HES（130 / 0.4）和6％HES） （130 / 0.42），分别）。这些较新的HES制剂已广泛用于液体复苏，特别是在进行大手术全身麻醉和创伤和脓毒症患者中。不幸的是，这些第二代HES溶液似乎同样有肾毒性。 合成胶体液，特别是HES溶液，是已知的渗透性肾病的原因（其特征在于管状细胞中的空泡化、肿胀和胶体液积聚），并且它们引起AKI的倾向现在也被证明。大型、高质量、盲法随机对照试验显示，林格氏乙酸盐中6％HES（130 / 0.42）对严重脓毒症和脓毒性休克患者的死亡风险和RRT需求具有剂量依赖性的副作用，以及在一般ICU患者群体中，输注在盐水中的6％HES（130 / 0.4）RRT使用增加。汇总数据的元分析一致显示接受HES溶液的患者死亡和使用RRT的风险显著增加，并且HES相关的肾毒性在接受HES溶液的移植捐赠者的肾脏中也很明显。

在一项比较胶体液和晶体液的开放性试验中，临床医生可以自由选择特定液体（其中许多医生选择HES作为胶体溶液），一些次要结果有利于使用胶体液。尽管一些报告将该试验的结果解释为支持将HES溶液用于特定适应症，但现有证据表明HES溶液具有不可接受的毒性风险，并且相比晶体液不会提供任何额外益处。此外，给予HES没有提供与病死率或其他患者相关结局相关的明显益处。因此，FDA和欧洲药品管理局（EMA）等监管机构对高危患者使用HES进行了限制。2013年，EMA要求进行药物利用研究，以验证临床医生是否遵守这些限制。这些研究的结果表明HES的使用没有遵守限制; 因此，EMA建议欧盟取消对危重病人和脓毒症或烧伤患者使用HES的上市许可。

明胶

明胶通过牛或猪胶原的水解制备。最常用的制剂是琥珀酰化明胶和脲连接的明胶 - 聚明胶，两者都具有长的保质期。它们用盐水溶制在500mL生物相容性塑料聚合物容器中。明胶具有相对较低的分子量（30-35 kDa），并且血浆容量扩张仅1-2小时，之后它通过肾脏代谢和排泄。由于明胶在网状内皮系统中的积聚，使用基于明胶的液体与AKI风险增加相关，并且它们还可导致致命的过敏反应。实际上，含有明胶的人造胶体溶液表现出许多与HES溶液相同的毒性。例如，用明胶或HES溶液输注的动物表现出类似的毛细血管扩张、上皮细胞基底膜的损伤、管状空泡化和细胞死亡增加。此外，虽然两组治疗动物均表现出间质水肿增加和近端肾小管细胞刷状缘丧失以及尿素和肌酐的血清水平升高，但接受明胶的动物的这些变化甚至大于接受HES的动物。没有大规模的试验比较明胶与其他复苏液的功效和安全性，并且它们作为复苏液的作用尚未明确。和HES一样，在没有任何数据表明明胶溶液比晶体液有益的情况下，它们的继续使用很难证明是合理的。

肾脏疾病的液体生理学

急性或慢性肾病可对液体生理学产生临床上的重要影响。对于少尿的AKI患者，对液体生理学影响最重要的是与液体积聚或排出多余液体的能力减弱有关。在患有慢性肾病（CKD）或显著蛋白尿的患者中，液体积蓄可引起外周和肺水肿。液体潴留也对系统性高血压有很大影响，并因此对心脏功能产生不利影响，尤其是舒张功能障碍。这些变化促成了心肾综合征的发展，其中液体潴留加重了高血压、水肿和心脏功能障碍，并且心脏功能障碍加重了液体潴留。由此导致的急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性失代偿的发作与急性肾功能不全肾功能障碍的发作有关，随后肾小球滤过率逐渐丧失。此外，尿毒症本身似乎加重心脏功能障碍，进一步加剧了液体积聚的后果。

在这些患者中，利尿剂治疗可以保持液体平衡到一定程度但可能无法防止液体过负荷。一旦CKD进展到ESRD，控制患者体液状态和防止液体积聚的唯一方法是通过限制液体摄入，当证明限制不充分时，通过RRT或透析去除液体。这种情况不可避免地使患者在液体过负荷与间歇性血液透析时液体消耗和低血压之间波动（偶尔和临床相关）。腹膜透析的使用减弱了容量状态的这种波动。

类似地，患有AKI的患者通常不能正常排泄液体，这使得它们易于液体过负荷。此外，在导致AKI（特别是脓毒症和脓毒性休克）的许多疾病中，已经广泛提倡快速、高容量的液体复苏并用作一线治疗。一旦AKI严重，利尿剂治疗无效，仅能通过RRT维持液体平衡。一旦使用RRT，通过净超滤可以实现液体去除和液体管理，但必须根据患者个体定制液体管理。通常，需要考虑临床和生化因素，包括个体患者的血液动力学稳定性、气体交换、溶质和钾水平的控制以及酸碱平衡。AKI患者的最佳液体管理方法仍存在争议，因为迄今为止，在RCT中尚未直接比较限制性和自由输液方法。在没有这些数据的情况下，世界范围内持久的教条是，过度的脱水或限制输液可能会使AKI或具有AKI高风险的患者有对肾脏有害的低血容量。然而，越来越多的证据表明，不明智地使用静脉输液治疗也会给患者及其肾脏带来风险，并且这些风险与液体超负荷和某些类型液体对肾功能的不良影响有关（TAbles3,4）。

液体容量与过负荷

AKI或有AKI风险患者的传统管理模式涉及高容量液体复苏。通常，液体最初以快速输注形式给予（例如，更新的脓毒症指南推荐在治疗的第一个小时内给予30mL/kg），然后继续输注。这种做法持续存在，因为少尿是液体快速输注治疗的三大触发因素之一，随后尿量的随后变化通常用于评估对该治疗的反应。然而，无论是否接受液体快速输注治疗（相对于接受减少量还是不给予液体，有或没有血管活性药物治疗）导致少尿患者的不同肾脏结局是未知的。众所周知，给有AKI风险的少尿患者输注液体通常会导致液体积聚，这可能对肾脏有害。在健康个体中，在60分钟内输注2L晶体液会增加肾脏容积，这意味着肾水肿的发生。由于肾脏是包裹的器官，这种水肿可能导致对静脉回流的阻力增加并导致肾脏缺血。

上述考虑提出了一个问题，即保守的液体治疗方法，必要时与正性肌力药或血管收缩剂支持相结合，以维持器官灌注和肾滤过压，可能会改善这些患者的预后。为了支持保守的方法，在重症监护中对比保守与自由液体治疗脓毒性休克的试验结果（CLASSIC试验）表明，随机分配到限制性液体策略的脓毒性休克患者中，AKI发生率较低。在该试验中，液体限制组中给予的复苏液的中位容量为500mL，而标准治疗组中为2,200mL。在一项急性肺损伤患者的研究中报告了类似的发现，其中前7天的平均累积液体平衡在限制性策略组中为-136mL，在自由策略组中为+6,692mL。早期目标导向治疗（EGDT）的三项大型试验的汇总数据，其要求对出现在脓毒性休克的急诊室患者使用积极的液体治疗，发现EGDT对死亡或器官功能（包括肾功能）没有有益作用。在非洲儿童进行的FEAST试验中，给予白蛋白的儿童组和给予生理盐水快速输注的儿童组的结局没有差异。然而，在不进行液体快速输注（白蛋白和盐水）的儿童中观察到病死率降低。赞比亚的一项试验报告称，随机分配到EGDT的患者（在治疗的前6小时内接受中位数3.5L的复苏液）与分配到常规治疗的患者（在同一时间段内复苏液中位数为2.0L）相比病死率增加。总的来说，这些试验质疑了自由使用高容量液体复苏是有益的假设，特别是对于脓毒性休克患者，这是危重病人AKI的最常见原因。

相反的证据来自于2018年发表的一项随机试验，其中3,000名患者在腹部大手术期间和之后被随机分配到限制性或自由液体策略组。在手术期间和手术后24小时内，自由组和限制组患者静脉注射液体的中位数分别为6.1L和3.7L。接受自由液体治疗的患者AKI和手术部位感染率较低，RRT治疗较少。这些数据表明，重症患者特别是脓毒症患者的试验证据不应外推以指导围手术期管理，反之亦然。

虽然自由液体策略可能导致不良后果的机制仍有待阐明，但目前的理论认为，给予大量钠和氯化物可能是罪魁祸首。由于担心AKI可能由未经治疗的低血容量引起，因此快速输液、高容量液体治疗在临床实践中仍然很常见。然而，目前令人信服的临床试验数据既不支持也不反对这种做法。

液体类型

给予肾损伤或有肾损伤风险的患者的液体类型可影响器官功能和患者结局。上文已经讨论过HES、白蛋白和明胶的作用; 在本节中，我们将重点关注重症患者中两种最常用的液体，生理盐水和缓冲溶液的比较。

大多数支持使用缓冲溶液而不是生理盐水的证据来自围手术期医学的观察性研究。来自重症患者群体随机研究的证据正在稳步积累，但尚未完全确定。在一项采用双交叉、集群随机设计的试验性研究中，在新西兰入住4个ICU的2,278名患者中将PlasmaLyte（TAble 1）与生理盐水进行了比较。结果表明两组液体对RIFLE定义或KDIGO定义的AKI或使用RRT的影响没有差异。然而，该试点研究的统计功效有限，并未提供与盐水相比缓冲溶液可能带来的益处或危害的确切证据。

迄今为止最有力的证据来自于在美国一个学术中心同时进行的两项开放性、多重分离、集群随机试验。在急诊科比较生理盐水和乳酸林格氏液或PlasmaLyte（SALT­ED）试验中，将生理盐水与两种缓冲晶体液（乳酸盐林格溶液或PlasmaLyte A，由临床医生选择）治疗所有进入急诊科随后被送往ICU以外医院病房的患者进行比较。试验的设计要求整个急诊部门在缓冲溶液和生理盐水之间交替使用连续1个月。在仅使用缓冲液的月份，临床医生可以自由选择乳酸林格氏液或PlasmaLyte A。主要结果，不住院天数（定义为第28天出院后存活的天数）各组之间没有差异，尽管次要结果主要不良肾脏事件（MAKE，死亡、透析或基线肌酐浓度加倍的复合结局）在30天时被审查 - 所谓的MAKE30--倾向于使用缓冲溶液。这种益处在随机化时肾功能最差的患者中最为显著。

由同一研究人员进行的等渗溶液和主要不良肾脏事件试验（SMART）也将生理盐水与缓冲晶体液（乳酸林格氏液或PlasmaLyteA，由临床医生自行选择）进行比较，采用开放性多重分离、集群随机设计。参与者包括入住同一机构的所有五个ICU的患者。使用缓冲溶液或生理盐水的各个ICU的分配再次按月进行，内科、外科和创伤ICU（接收大多数急诊科患者）使用的液体与同一个月急诊室用的相同。尽管参与者在ICU入院至出院早期或30天期间仅接受少量分配的液体（中位数为1L缓冲溶液与1.02L生理盐水），但主要结果（MAKE30）更频繁发生在接受生理盐水的患者中。在许多预先指定的亚组中也检查了液体类型对MAKE30发生率的影响; 脓毒症患者的效果最强，尽管异质性检验仅略低于传统的统计学意义。

两项试验进行得很好，透明地报告并遵循预先规定的治疗方案和统计分析计划。他们采用了一些新方法，最明显的是将患者分配到亚组，并通过电子健康记录收集所有试验数据，而不是使用专用数据采集器的传统方法。这些方法在单独的预备研究中进行评估，而不是在试验中进行传统的试验监测或数据验证。虽然这两项试验提供了迄今为止最有利于缓冲盐溶液而不是生理盐水的证据，但应该记住一些警告。这些试验是开放性并在一个中心进行，这些试验的结果经常在多中心试验中被反驳。另一个重要因素是开放性试验的最有效结果指标是那些不受确认偏倚影响的指标。MAKE30结果测量虽然确实包括病死率（患者中心结局），但也包括RRT的启动，在开放性设计中，RRT可能会严重偏向临床医生认为生理盐水是肾毒性的。复合结局的第三个组成部分是血清肌酐浓度从已知或计算的基线水平加倍。研究者使用前12个月记录的最低血清肌酐水平作为基线值; 如果他们在随机化之前使用了最后可用的值，那么有效性就会提高。最稳健的报告结果，60天的病死率，各组之间没有显著差异：分配给缓冲溶液的患者为11.7％，而分配给生理盐水的患者为12.4％; RR 0.94,95％CI 0.87-1.02）。在试验发表的一篇评论中指出了这些和其他警告，其结论是，尽管结果可能为选择静脉输液提供了思考，但它们并没有提供明确的证据来指导临床实践。当两项目前正在进行的大型多中心盲法随机对照试验数据对ICU患者的PlasmaLyte 148与生理盐水进行比较时，将有助于解释SMART和SALTED试验数据。BaSICS研究旨在在巴西纳入11,000名ICU患者，PLUS研究旨在纳入澳大利亚和新西兰的8,800名ICU患者。两项试验均针对比SMART患者更为严重的患者群体，两者均把在90天时具有显著病死率作为主要结局指标。在这些试验结果出来之前，对于危重病人（包括整体和特定亚组）中生理盐水和缓冲盐溶液的相对益处或危害仍存在一定程度的不确定性。在RCT之外，临床医生可能合理地更喜欢缓冲盐溶液而不是等渗盐水，尽管要求放弃使用生理盐水可能会过早。

临床试验的数据解析

确定给定量的液体或特定类型的液体对肾脏有益还是有害的主要挑战与我们评估肾损伤或益处的能力有限有关。理想情况下，结果测量应该是以患者为中心，但唯一真正患者为中心的肾损伤测量是RRT治疗，这是一个相对不常见的事件。在接受液体复苏液的ICU患者的一般人群中进行的大型盲法试验中，新近接受RRT治疗的患者比例约为6-7％，而在脓毒症或脓毒性休克的患者中，这一比例可能在20％左右。因此，RRT治疗不适合用作II期试验或试验研究的结果指标。RRT治疗可能被用作III期临床试验的结果指标，尽管有类似的限制，除非有利或损害的信号很强或试验非常大。

为了提高敏感性并保持临床相关性，AKI的严重程度（由RIFLE和KDIGO标准或其他评分系统定义）已被广泛用作结果测量，尽管这些评分最初被设计为肾功能不全或ESRD患者的预后工具。RIFLE和KDIGO标准均依赖于两项指标：血清肌酐浓度和尿量。即使患者正在发展为AKI，快速液体复苏可能会稀释血清肌酐，渗透性利尿也可能增加尿量。这种效应会在临床研究中产生误导或扭曲的结果，特别是在使用阈值时（因为它们在AKI评分系统中）。这个问题在晶体液对比羟乙基淀粉试验（CHEST）中是明显的：在评估为RIFLE类别R（风险）和I（损伤）的患者中，基于肌酐的AKI测量有利于生理盐水，而AKI的测量基于尿量有利于HES。对于RIFLE类别F（失败）的患者，两种措施都有利于生理盐水。

竞争风险，定义为阻止观察所研究结果的事件的发生，是重症监护试验中公认的且始终存在的方法学挑战。危重病人中最常见的竞争风险是死亡，这可以防止患者接受RRT治疗和/或可能阻止峰肌酐浓度高于相关阈值，例如，如果无尿患者在肌酐累积前就已经死亡。试图弥补这些困难包括在统计分析计划中越来越多地使用竞争风险分析以及使用综合结果指标，例如MAKE。可以在不同的观察期间测量MAKE，通常为30天或90天，分别产生变体MAKE30和MAKE90。然而，一种将死亡和血清肌酐水平加倍的方法作为综合结果指标的等效成分似乎存在直觉上的缺陷。在过去十年中出现了几种肾损伤的生物标志物（特别是中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和细胞周期停滞生物标志物）。然而，它们作为临床相关或患者中心结果的替代品的价值仍未经过测试。

随着脓毒症患者和其他形式的危重病患者生存率的提高，幸存者的健康相关生活质量越来越重要。目前尚未就在临床试验中评估与健康相关的生活质量的最佳方法达成共识。通常使用多组分通用评分系统（例如Short Form 36或EuroQOL5），因为危重疾病的后遗症包括身体、神经精神和认知障碍。然而，与其他医学研究领域一样，研究人员感兴趣的结果对患者是否同样重要尚不清楚。诸如有效性试验中的核心成果测量（COMET）等举措旨在解决这些不确定性并鼓励适当和标准化的结果报告。

结论

尽管给重症患者静脉输液是一种近乎普遍的干预措施，但是指导其安全和适当使用的现有证据基础很少，并且主要来自学术驱动的、研究者启动的试验（表3及4，详见原文）。这些试验证明，HES是最常用的胶体溶液，具有不可接受的安全性，除临床上不重要的容量保留效果外没有任何好处。仍然存在一些尚未解决的问题，包括缓冲溶液是否明显优于生理盐水以及重症监护医生是否应采用限制性方法进行液体给予，无论是一般情况还是选定的患者亚组。最后，液体复苏方法在资源配置设置方面是否应该不同（世界上大多数人口居住的地方以及可能无法获得先进的器官支持的地方）仍有待解决。

本文关键内容

静脉内液体治疗是急性和重症监护医学中最常见的干预措施之一，但实践所依据的大部分生理学理论都是有缺陷的。

在临床实践中建立了静脉输液并且许可使用而没有对其功效或安全性进行有力的研究，尽管研究者发起的大型、高质量的试验现在已经提供了这样的数据。

晶体液应用于一线治疗; 在大多数患者中，缓冲盐溶液似乎比生理盐水更有益。

白蛋白可能对脓毒症、肝硬化或感染患者有益，但以低渗性液体为溶媒的白蛋白注射液在急性创伤性脑损伤患者中是禁忌的。

不应使用合成胶体液，特别是羟乙基淀粉和明胶，因为它们具有不可接受的安全性，并且缺乏相较于晶体液的优势。

限制性液体输注的策略可能会降低发病率和病死率，但仍需要更大的试验来证实这些初始数据。

来源：Nat Rev Nephrol. 2018 Aug 2 在线出版