失眠已经成为现代社会中的高发疾病，据统计，仅慢性重度失眠患者就占全部人口的5-10%。这类患者通常受到失眠困扰1年以上，服用安眠药虽然可以缓解病情，但是停药后经常出现病情反复，导致长期服用安眠药几乎成为普遍现象。睡眠专家认为，服用安眠药不应该超过2-4周，长时间服药易产生药物依赖，带来极大的安全隐患。
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间歇给药被认为可以降低长期用药相关的不良反应，避免产生药物依赖。唑吡坦是一类快速起效的安眠药，对各种类型失眠均有较好的治疗效果。已有研究证明，单次或连续服用10mg唑吡坦不会产生明显的依赖性、反跳性失眠和日间残留效应，且唑吡坦半衰期短（2.4h），无活性代谢物，多次给药不产生蓄积现象，提示唑吡坦适合间歇给药。那么唑吡坦采用间歇给药方案，是否能维持治疗效果？安全性如何？为了解答这些问题，研究人员设计了一项临床研究，比较唑吡坦连续和间歇给药方案之间的疗效和安全性。
试验设计
本研究为一项在欧洲多地进行的双盲、随机、平行对照研究。纳入患者需满足以下要求： CGI-I（临床总体印象严重程度量表）评分≥4（中度至极重度失眠），主观总睡眠时间为3-6个小时，且同时满足下列至少一个条件：睡眠潜伏期≥30分钟，每晚觉醒次数≥3次，每晚清醒时间≥30分钟。主观睡眠参数为根据患者的睡眠日志和医生的问卷计算得出的平均值。
研究开始为3-7天的安慰剂导入期（每晚服用1片安慰剂），然后患者随机接受10mg唑吡坦(连续或间歇给药)治疗14天。连续给药组每日睡前给予唑吡坦。间歇给药组每日给予安慰剂或唑吡坦，具体方案为每周开始前两天给予唑吡坦，后续5天随机给予安慰剂或唑吡坦（2天安慰剂，3天唑吡坦）。在第-7/-3天(导入期)、第0天、第7和第14天（或提前停药时）对患者进行评估。
每次随访时记录总睡眠时间（TST），睡眠潜伏期（SOL）和夜间觉醒次数。同时使用CGI量表评估患者失眠严重程度、整体改善程度及治疗有效性。主要疗效终点为研究结束时， CGI评分较基线“大幅提升”或“极大幅提升”的患者比例。在符合方案集（PP）人群中分析主要疗效终点，在意向治疗（ITT）人群中分析次要疗效终点。在所有给药至少一次的患者中分析不良反应和安全性。
研究结果
排除没有完成主要终点评估的患者后，本研究共纳入789位患者（连续给药组386位，间歇给药组403位）。其中48位提前结束研究[连续给药组为22位（5.7%），间歇给药组26位（6.4%）]。提前结束研究的主要原因为不良反应[连续给药组为13位（3.4%），间歇给药组为16位（3.6%）]。
有效性
两组患者中，CGI-II 评分“大幅提升”和“极大幅提升”的比例均较高[连续给药组为65.2%，间歇给药组为58.6%]，两者之间没有显著性差异。CGI-III评分也表明两种治疗方案疗效相当[连续给药组和间歇给药组在研究结束时CGI-III得分＞1的比例分别为84%和82%，两组之间无显著差异]。两组间CGI-I评分也无显著性差异。此外，两组间各项睡眠参数也无明显差异，具体数据可参见表格1。同时两组生活质量评分SF-36均有提升，且组间没有显著差异。
表格1 患者睡眠评估（ITT人群）
连续给药（n=386）
间歇给药（n=403）
P值
平均TST（分钟）（±SD）
NS*
第0天
444.8±70.8
436.6±67.2
终点
455.6±59.8
453.8±61.5
变化值
11.3±59.8
16.9±57.9
研究结束时TST
3-6小时
5%
6%
≥6小时
95%
94%
第0天时SOL
NS**
＜15分钟
8%
10%
≥15且＜30分钟
26%
24%
≥30分钟
66%
66%
研究结束时SOL
NS**
＜15分钟
45%
41%
≥15且＜30分钟
47%
49%
≥30分钟
8%
10%
平均夜间觉醒次数（±SD）
NS*
第0天
2.9±1.8
2.8±1.6
终点
1.5±1.2
1.6±1.1
变化值
-1.4±1.5
-1.3±1.3
第0天时夜间觉醒次数
＜3
67%
67%
＞3
33%
33%
研究结束时夜间觉醒次数
＜3
92%
90%
＞3
8%
10%
NS：无显著差异；*：第0点和终点时变化的数据分析；**：分布的数据分析
唑吡坦耐受性良好。两组不良反应率均较低[连续给药组为31.2%，间歇给药组为24.5%]。因为不良反应停止研究的比例相似[连续给药组为3.4%，间歇给药组为3.9%]。
讨论
目前一些专家支持患者采用间歇给药方案。该方案能带来以下获益：第一，慢性失眠患者并不是每晚都会出现睡眠问题，因此停药可以避免一些非必需的药物使用；其次，间歇给药可以让患者感觉病情可以得到控制，避免产生心理依赖；第三，可以减少药品使用，降低医疗负担。
该项临床研究评估了间歇给药方案的可行性。在本研究中，无论是连续或间歇给予唑吡坦，患者的睡眠参数均有显著提高。两组CGI提高比例相差7%，但差异并无临床意义。证明间歇给药与连续给药效果基本一致，安全性上也没有显著差异。
本研究进一步验证了唑吡坦良好的疗效与安全性。患者合理使用间歇给药方案，不仅能维持良好的治疗效果，更能降低由于长期服用安眠药产生的药物依赖风险。
参考文献：G.Hajak, et al., Continous versus non-nightly use of zolpidem in chronic insomnia: result of a large-scale, double-blind, randomized, outpatient study; International Clinical Psychopharmacology ，2002, 17:9–17
编辑：彭志平
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