功能磁共振成像研究介绍

影像学检查在现代医学诊断中扮演着极其重要的角色，超声、PET、MEG、CT、MRI 以及光学成像技术等使无创性地观察组织或器官的解剖结构和功能状态成为可能。其中， 磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）技术[1，2] 是一种有效的研究人脑的非侵害性途径，它相对传统的医学成像技术具有很大的优势，包括：多参数的成像方式、生物组织的成像高对比度、对生物体能代谢的测量以及无创安全成像。磁共振图像含有丰富的化学和生物信息，可以达到分子生物学和组织学水平。它的原理是先利用射频脉冲激发处于提出磁场中的原子核，再利用原子核退激弛豫时释放的能量成像。1973 年，美国的Paul Lauterbur 得到了第一幅二维NMR（nuclear magneticresonance）质子图像，1977 年英国的Peter Mansfield 等人发明了一种称为EPI 的回波平面快速成像技术，大大推动了磁共振成像技术的发展。1978 年，人们又获取了第一张人体头部的MR 图像，此后随着功能磁共振的出现，磁共振成像技术也越来越多的应用于医学、神经科学、心理学、认知科学等方面的研究。磁共振成像技术根据扫描参数的变化又衍生出多种成像模式，如观察解剖结构的T1 加权成像(T1WI) 和T2 加权成像(T2WI)，观察事件刺激的功能激活区域的功能磁共振成像，以及观察组织各向异性的扩散加权成像(Diffusion Weighted Imaging, DWI) 和扩散张量成像(Diffusion Tensor Imaging, DTI) 等。磁共振技术现在是脑科学研究中的一种非常重要的无创性观测工具，可以对人类大脑进行重复性测量，在大脑功能研究、病理研究和临床诊疗中起着越来越重要的作用。

目前，磁共振成像技术在科学研究领域和临床应用领域得到了相当的发展和推广，但是这种成像技术数据模式分析方法的不足限制了它更为广泛的应用。由于磁共振成像技术是基于二次信号的成像方法，通过对血氧依赖水平BOLD（blood oxygen level dependent）信号的分析研究生物体的神经电活动。成像信号和神经电活动之间存在着复杂的非线性关系[3]，至今尚未被研究者完全解析。BOLD效应fMRI 是基于神经元功能活动对局部氧耗量和脑血流影响程度不匹配所导致的局部磁场性质变化的原理。血红蛋白包括含氧血红蛋白和去氧血红蛋白，两种血红蛋白对磁场有完全不同的影响。早期的fMRI 是单纯利用神经元活动的血流增强效应，利用注射顺磁造影剂的方法来实现的，后来随成像技术的发展，才形成BOLD 信号成像技术。现在神经科学界的研究热点就是在成像技术的生理基础和物理基础上，进行数据模式分析方法的研究，将成像信号和感兴趣的神经电活动之间建立映射关系，从时空和频域对神经响应进行建模，最终利用其研究大脑的功能以及通路。自上世纪90 年代初，在MRI 技术的基础上发展起来的功能磁共振成像技术（functional MRI,fMRI）是脑科学研究领域的一项重要科学进展，最早在1991 年就由Belliveau 等应用于初级视觉皮质的定位，从而为fMRI 在人脑功能定位方面的研究开创了先河。它以血氧水平相关BOLD 效应为其原理基础，探测脑在不同条件及不同区域下，与神经活动相关的生理变化，实现了人类长久以来无损伤具体观察活体大脑功能的梦想。脑功能的定位研究是利用功能磁共振进行脑研究的重要内容之一，其目的就是从功能图像中把受到刺激后激活的脑区标记出来，标记出的脑区再和同一层面的T1 结构图迭加，最后形成脑功能定位图。功能磁共振成像与传统的磁共振成像技术不同的是，功能磁共振成像得到的是人脑在执行某项任务或受到某种刺激时的功能映射图，而不是人脑的解剖图像，并最终描绘出大脑的功能网络连接，清晰描述各个脑区的功能作用。功能磁共振成像突破了过去仅从生理学或病理生理学角度对人脑实施研究和评价的状态，打开了从语言、记忆和认知等领域对大脑进行探索的大门。

不同的脑区的血流分布有显著的不同，其中神经内分泌的供血量最大。该现象的主要原因是组织中毛细血管数目的不同，和血流量的关系并不大。大脑灰质内的毛细血管密度非常高，是白质中的2~3 倍。毛细血管中的血流量和血容量会随大脑神经细胞氧代谢而发生变化，这就是fMRI 的基础。大脑功能性活动和血流之间的耦合关系现在还未完全清楚，很可能有某种介质在其中起作用，这种物质可能是CO2，H+，K+ 或者腺苷等，它们可能对功能性充血有很重要的作用。此外需要注意的不同成像序列的BOLD 信号血管源不同。如使用SE 序列时，信号主要来源于毛细血管前的小动脉，而GRE 序列的信号主要来源于毛细血管床和小静脉。因为毛细血管和小静脉在灰质皮层中是均匀分布的，所以利用它们的BOLD 信号能够更精确的定位功能活动。BOLD 响应信号的时程可以划分为静息期、出现潜伏期、反应期和消失潜伏期等四个阶段。出现潜伏期是指刺激到BOLD 信号上升到峰值的90这段响应时程，而消失潜伏期是指从刺激结束到BOLD 信号下降到峰值的10 这段时程，大概时间为5~8 秒。一般认为只有当动脉血液到达毛细血管床并且高氧合血液充满静脉血管时，BOLD 信号才能被检测到。BOLD 信号的峰值时间和刺激开始的时间差异决定了BOLD 成像的时间分辨率，相对其他医学成像方式比较低，比较合适大脑功能区的整体定位，但一般情况下研究大脑功能区域的动态关联则比较困难。但是随着信号分析技术的发展，我们也可以利用BOLD 信号来研究脑区的动态关联，甚至是研究大脑神经网络的信息流，即具有方向性的有效连接(Effective Connectivity)。

神经元活动与细胞能量代谢密切相关，功能磁共振成像并不能直接检测神经元活动，而是通过MR 信号的测定来反映血氧饱和度及血流量，从而间接反映脑的能量消耗，因此，在一定程度上能够反映神经元的活动情况，达到功能成像的目的。血氧依赖水平技术和血流量成像（cerebral blood flow; CBF）是fMRI 的基础，它们不同的图像对比度反映的神经电活动耦合信号不同。神经元活动增强时，脑功能区皮层的血流量和氧交换增加，但与代谢耗氧量的增加不成比例，超过细胞代谢所需的氧供应量，其结果可导致功能活动区血管结构中氧合血红蛋白增加，脱氧血红蛋白相对减少。脱氧血红蛋白是顺磁性物质，其铁离子有4 个不成对电子，磁矩较大，有明显的T2 缩短效应。因此，脱氧血红蛋白的直接作用是引起T2 加权像信号减低，fMRI 对其在血管结构中的浓度变化极为敏感，当浓度增加时可引起局部信号减低，减低时则可使磁化率诱导的象素内失相位作用减低，引起自旋相干性增大，从而导致T2*和T2 弛豫时间延长，信号升高，使脑功能成像时功能活动区的皮层表现为高信号。研究表明，T2* 信号更多反映着Hb 浓度的变化，实际脑激活区和BOLD 信号峰值区域可能存在一定的差别。BOLD 成像面临的主要问题是观测信号和神经电活动的关系还没有完全清楚，但是一般认为这是一种有效研究大脑功能的技术手段。利用磁共振技术研究大脑科学已经被广泛接受，现在主要利用1.5T 和3T的场强进行临床科学研究。在这样的场强下BOLD 信号仅为基线的2~4%，生理噪声和扫描噪声很容易湮没神经响应有关的BOLD 信号。由于fMRI 信号的模式分析是功能成像实验中最复杂的部分，信号分析专家开始关注和研究神经活动信号的建模和实验设计的优化，取得了很多进展。现在的实验设计普遍采用组块设计和事件相关设计；而实验信号的处理方法主要有模型驱动方法和数据驱动模型，前者主要包括：相关分析、统计参数映射、时间序列分析方法（如AR 模型、短时傅立叶变换和小波方法）以及谱分析方法，后者主要包括：t 检验法、方差分析、聚类方法、主成分分析和独立成分分析等。

模型驱动方法在进行数据处理和分析前必须对神经响应信号的特征建模，包括神经信号的时频响应形式、血液动力学函数、BOLD 信号的时程，以及AR 模型的回归阶数等。当数据的先验假设正确、数据充分和模型合理时，一般可以得到较为理想的分析结果。该类方法中使用最为广泛的是由英国的Friston、美国的Cox 和荷兰的Goebel等发展和推广的统计参数映射方法，SPM、AFNI 和BrainVoyager 等三种常用磁共振数据分析软件都是基于该种方法。它们都是交互式的脑功能成像数据分析软件，可以将低分辨率的脑功能成像的实验结果叠加在具有较高分辨率的大脑结构成像上进行三维显示。其中基于广义线形模型和随机场理论的SPM 由于基于Windows 的设计以及可以免费使用的特点，被大多数科研者承认和使用。这些方法的使用可以对大脑功能活动进行空间定位，通常采用激活图的表现形式；现在有学者进一步深入研究各个体素的时间序列在时间和空间上的变化规律，讨论大脑神经网络的构成和分布。当然只有在设计矩阵能够对物理源充分建模，并得到满意的功能映射图的基础上，才能够有效地对大脑神经网络进行分析和研究，否则会产生很多错误的结果。另一种常用的方法为谱估计方法，要求任务设计为周期形式，包括组块设计和伪随机的事件相关设计。在这类方法中，BOLD 信号也会有周期性的变化趋势。如果对任务相关体素的时间序列进行频谱估计，那么在任务频率处应该出现相应的峰值。在基于合理假设条件下，还可以对任务频率处峰值的显著性进行统计推断。常用的谱估计方法有周期图法、傅立叶变换和多窗口谱估计等。另外，在磁共振图像数据的处理和分析中，需要我们注意的是，图像的预处理过程是非常重要的，直接影响最后的统计结果。图像的预处理包括配准、标准化、平滑和分割等，其中任何一项技术的完备性对于脑功能成像都是非常重要的。数据驱动方法无需对神经响应信号、背景噪声等进行结构建模，仅对数据和物理元的统计特性作一些弱的假设，依赖数据自身时空、频域或者特征域结构来分离BOLD 信号或者任务相关体素的空间分布，而数据驱动类方法的准确程度则在根本上取决于对数据统计特征假设的准确程度。数据驱动方法主要包括主成分分析PCA、独立成分分析ICA、方差分析和聚类分析等。PCA 和ICA 方法是20 世纪90 年代发展起来的一种盲元分离技术，在神经信号的处理领域中得到广泛的使用，逐渐得到大家的重视，成为磁共振和光学成像领域中重要的信号处理和分析技术。这里值得我们注意的是，在一些文献中盲元分离技术和独立成分分析技术经常被混淆，实际上独立成分分析是盲元分析技术中的一种。ICA 主要假设物理元时独立统计的，并且多使用信号的高阶统计量来进行物理元的分离，至多仅存在一个高斯分布的物理元；而大多数盲元分离技术则是利用物理元的二阶统计量进行计算，对物理元的统计分布并不进行太多的假设。ICA 和PCA 是目前使用较多的两种方法，其中ICA 从本质上讲是一种优化方法，即以目标函数为指导，进行迭代计算得到结果，假设目标函数服从独立性和非高斯性，利用高阶矩信息来对源信号进行分离。在实际应用中，空间ICA（sICA）方法应用最为广泛。它的观察维度为[T，Data]，认为不同的功能区就是不同的物理源，该方法的检出效率和正确率，以及算法的稳定性均高于PCA 方法和观察维度为[Data，T] 的时间ICA（tICA）方法。在fMRI 等空间采样点数远大于时间采样点数的功能成像数据分析中一般采用sICA 方法，在EEG 等时间采样点数远大于空间采样点数的功能成像数据分析中主要使用tICA 方法。一般认为神经响应信号能量相对于背景噪声占有绝对优势，主元方向和目标信号的方向接近，这时PCA 方法得到的结果是相对可靠的。

磁共振功能成像fMRI 是一种安全的影像学检查手段，在完全无创伤的条件下可对人脑进行功能分析，其时间及空间分辨率较高，一次成像可同时获得解剖与功能影像，而且对人体无辐射损伤。目前，fMRI 已广泛地用于人脑正常生理功能和脑肿瘤的术前评价，对手术计划的制定及最大程度地减小术后功能损伤有极大帮助。脑功能磁共振成像是一种通过采集BOLD 信号的医学成像技术，人们通过统计的方法可以考察脑区的激活和关联 [1，4]。最近10 年，随着信号处理技术的发展，动态因果模型（Dynamical Causal Modelling, DCM）方法[5] 和格兰杰因果关系（Granger causality）算法[6] 可以有效地计算出各个脑区之间的信号因果关系，清楚刻画出大脑中的联系通路和信息流的方向，也使得脑功能磁共振成像的研究重点和热点从激活（Activity）研究转移到了连接（Connectivity）研究。

由于fMRI 的无创性及技术本身的迅速发展, 这一领域已经从1990 年初单纯研究大脑皮层定位, 发展到目前研究脑内不同功能区之间的相互影响; 从对感觉和运动等低级脑功能的研究, 发展到对高级思维和心理活动等高级脑功能的研究。正常脑功能fMRI 在各类脑皮层功能区（视觉、听觉、躯体运动和感觉、语言、认知等）的研究均取得了进展；疾病脑功能的fMRI 研究也取得了很多的进展，如ADHD，Toxins，Bipolar，Turns 以及Autism 研究等。功能性磁共振成像结合血氧水平依赖性原理和回波平面成像技术，能够直观、形象地观测认知任务过程中大脑活动情况，并且具有较高的时间和空间分辨率。近年来，功能性磁共振成像在感知觉、学习、记忆、思考、语言等认知方面得到广泛应用，在脑认知研究和神经活动定位等方面有很大的应用潜力。在临床研究领域，功能磁共振成像数据的分析软件主要有SPM，AFNI 和Brain Voyager 等。SPM 是专门为脑功能成像数据分析而设计的一个通用软件包，由英国Hammersmith 医院的Friston 等学者在Matlab 环境中开发，版本有SPM99，SPM2，SPM5 以及SPM8 等；AFNI也是一个专门用于分析脑功能成像数据的软件，由美国Wisconsin 医学院的等学者用标准C 语言在Unix 环境中开发，最早在1995 年推出1.0 版本；Brain Voyager 是一种专用的脑功能成像数据分析商业软件，由荷兰的Goebel主持开发，该软件基于C 语言系统开发，主要用于高效率的统计处理，数字化以及图像处理程序。BrainVoyager 包含了对功能磁共振数据的假设驱动( 单元) 分析和数据驱动( 多元) 分析，多种方法对多重比较进行修正，以及用于进行多对象和基于表面ROI 分析，它还带有进行大脑皮层表面的自动分段、重建、可视化以及变形( 膨胀、扁平、球化) 的工具和算法。基于精准的磁共振数据和这些强大的分析工具，神经通路的影像学研究已经成为可能，大脑的黑匣子终于可以展现在世人眼前。

神经通路是神经系统内传导某一特定信息的通路，又称传导通路。传导通路一般是由数级神经元组成的一个神经链，它能传导某种特定信息，如视、听或随意运动的冲动等。按照信息的传导方向可把神经通路分为上行性和下行性两种。前者主要是向高位中枢包括大脑皮层，输入感觉信息，又称感觉性神经通路；后者主要是传递控制肢体及内脏运动的信息，又称运动性神经通路。此外，在中枢神经系统内还有实现中枢各部之间协调作用的环行传导的神经通路。上行性神经通路起自感受器的神经冲动，沿周围神经传入中枢后，经几次中断，传至大脑皮层或其他高位中枢的神经通路。可分为：①一般躯体感觉神经通路，包括来自皮肤的浅部感觉和深部感觉两类。②特殊感觉神经通路。传导嗅觉、味觉、视觉、听觉和前庭感觉的通路属于特殊感觉神经通路（见前庭器官）。③非特异性上行传导通路。经过脑干网状结构的短突起多神经元链的上行通路。其功能主要是调节大脑皮层的兴奋状态，与觉醒睡眠有关。下行性神经通路是由大脑皮层或皮层下中枢发出纤维，终止于脑干和脊髓的运动性核团，再经周围神经至效应器的通路，都叫下行性神经通路。它的主要功能是管理和控制躯体或内脏运动，某些通路还可能影响感觉向中枢的传导。①管理躯体运动的下行神经通路。主要包括：起自大脑皮层的皮层脊髓束和皮层核束（皮层脑干束），它们分别止于脊髓前角运动细胞和脑干运动核，自此再发出轴突至骨骼肌，执行随意运动；其他下行束，如起自脑干核团的网状脊髓束、红核脊髓束、顶盖脊髓束和前庭脊髓束等，也止于前角运动细胞，主要调节肌紧张。② 管理内脏运动的下行传导通路。这方面的内容还存在问题，但已知网状脊髓束是其中重要的组成部分，此束发自脑干网状结构，止于脊髓的内脏运动神经元。另外，神经环路主要是指一些呈环路结构的通路，不属于上/ 下行神经通路。例如，与随意运动的协调有关的从大脑 脑桥 小脑皮层 小脑内神经核 丘脑 大脑皮层的环路；与情绪有关的从海马 乳头体 丘脑前核 扣带回 海马的环路；与运动发生后及时中止有关的脊髓前角细胞 闰绍氏细胞 脊髓前角细胞的环路等。

现在的功能磁共振研究主要关注大脑部分的区域关联和神经通路，如从外周传来的神经冲动引起的某脑区的兴奋可以相继引起其他脑区产生兴奋效应或抑制效应，这种信号以信息流的方式像瀑布一样影响下游关联的脑区，甚至可以引起大脑生理活动的改变，例如引起神经传递物质的大量释放与吸收、脑啡肽的合成与分泌、促激素的合成与分泌等等，中枢神经系统的这一系列的改变就可以引起机体自我感受发生改变，产生了例如镇痛、提神等效应和兴奋或安静的情绪变化。这些人类生命中的奥秘伴随着磁共振系统的日益完善和功能磁共振研究的日益深入，将逐渐打开其神秘的面纱。中国的磁共振工作者通过不懈的努力，必将在国际脑科学研究中占有更加重要的地位，科研发展也将取得长足的进步。

来源：医学影像教育资讯