综述 | 电针及其联合成体干细胞移植治疗脊髓损伤研究进展

在全横断脊髓损伤处移植干细胞源性神经网络组织(即神经元中继器, neuronal relay)，可以起到'手拉手'接驳两侧脊髓断端，传递上下行神经信息的作用，这是有效修复严重脊髓损伤的策略之一。联用神经调控技术——电针刺激则有助于调控脊髓损伤处再生的神经纤维与神经元中继器建立功能性连接，实现受损伤脊髓的神经环路重构和运动功能修复。

已有临床研究表明，采用中医电针刺激技术治疗脊髓损伤患者有一定的疗效。近十多年来，研究证实电针可以通过调控神经营养因子、神经递质、神经肽和细胞信号通路分子等的水平，减轻脊髓损伤后的炎症反应和继发性损害，挽救受损伤神经元并促进其神经纤维的再生，以及改善脊髓的感觉运动功能。然而，电针刺激技术不能激活因严重脊髓损伤而死亡的神经元。因此，瘫痪肢体运动功能改善不明显。

在成年脊髓损伤处移植胚胎干细胞或者成体干细胞，可以通过诱导其分化为干细胞源性神经元或神经元样细胞去替换死亡的神经元，并重建受损伤脊髓神经环路及其功能。但是，直接在脊髓损伤处移植成体干细胞，其被诱导分化为神经元或神经元样细胞的占少数，不能起到较好替换死亡神经元的作用。因此，需要进一步提高移植的成体干细胞在脊髓损伤处被诱导分化为神经元的效率、改善受损伤组织的微环境、促进宿主神经元轴突再生及其髓鞘形成。

为了解决上述科学问题，近日，中山大学曾园山教授团队在评述相关文献的基础上，重点回顾了团队围绕电针刺激、神经递质释放和内源性神经营养因子分泌、移植的基因修饰成体干细胞源性神经元或神经元样细胞与脊髓宿主神经环路整合修复脊髓损伤这一主线开展的研究工作。

二十年来的研究发现，电针刺激脊髓损伤处邻近节段的脊神经分支—脊膜支的传入神经末梢，可特异性作用于感觉神经节神经元，使其中枢神经末梢分泌到脊髓内的降钙素基因相关肽(CGRP)水平增高，并作用于表达CGRP受体(CGRP-R)的脊髓神经元，激动其细胞膜上L-型电压门控钙离子通道(L-VGCC)开放，引起钙内流，通过调控钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶(αCaMKII)信号通路激活其胞体合成和分泌神经营养素-3(NT-3)[图1]。

脊髓损伤处持续分泌的内源性NT-3可以作用于TrkC (NT-3受体)基因修饰的成体干细胞源性神经元或神经元样细胞和少突胶质细胞样细胞，促使它们在全横断脊髓损伤/移植处或脊髓脱髓鞘损伤/移植处更好地存活、维持分化和迁移，挽救和替换受损伤的宿主神经元和少突胶质细胞、改善受损伤组织微环境、促进神经元轴突再生及其髓鞘形成、改善皮层运动诱发电位以及瘫痪肢体的运动功能。

图1 神经调控技术示意图

电针刺激脊膜支的传入神经纤维末梢，通过背根神经节神经元的神经纤维将信息传递到脊髓，并通过其末梢释放CGRP，诱导宿主神经元分泌NT-3，促进移植的基因修饰成体干细胞源性神经元或神经元样细胞在受损伤脊髓中存活、维持分化和迁移，并与脊髓宿主神经环路整合。

研究结果表明，通过电针刺激调控内源性NT-3持续的分泌，TrkC基因修饰成体干细胞源性神经网络组织能够在脑神经环路和脊髓损伤/移植处尾端神经环路之间发挥'神经元中继器'的作用[图2]。

图2  图1黑色虚线框部分的实物图。在电针督脉穴位内注射带有红色荧光的霍乱毒素B亚基(CTB)，标记分布在棘上韧带、棘间韧带、黄韧带等结构的脊膜支神经纤维、背根神经节感觉神经元和脊髓传入神经纤维。绿色虚线示意将电针刺激信息传递到脊髓内的CTB跨神经节标记的初级传入神经通路。

该综述近日在线发表于CNS Neuroscience & Therapeutics期刊。团队率先揭示了电针联合基因修饰成体干细胞移植改善脊髓损伤组织微环境，重构神经传导通路的机制，为中西医结合交叉领域应用电针联合干细胞移植修复脊髓损伤提供了理论和实验依据，亦为将来临床上接受过干细胞移植治疗的脊髓损伤病人提供一种新策略。