每周 1 针减重 52 斤，效果堪比切胃？NEJM 最新研究公布

本文作者：云也

「减肥针」已是全球范围内现象级的药品，「只要坐在门诊，总会有人来问是不是能开降糖药减肥」早已成为了内分泌科医生的日常。

最近，这种未批先火、卖到全球断货的「减肥针」司美格鲁肽，似乎在一夜之间有了众多实力强劲的对手。

众多 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂类减肥药扎堆公布临床数据。6 月 23～26 日，美国糖尿病协会第 83 届年会科学会议（ADA2023）上，十余种该类药物公开了各期临床试验或临床前数据。同期，礼来 3 天内在 NEJM 两发新药二期临床数据，其中 retatrutide 一骑绝尘，一些媒体称之为「史上最强减肥药」。

NEJM 在其的推文中也写道：「该药减重幅度与其他减肥药相比非常大，可以与减重手术媲美。」

被称「史上最强」？48 周减重 24.2%

GLP-1 是一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌从而降低血糖，同时能延缓胃排空。而正因为「延缓胃排空」这个附带作用， 这类药物从降糖药摇身一变成为了减肥药，利拉鲁肽、司美格鲁肽等第一批 GLP-1 受体激动剂类降糖药，也因此大爆为现象级药物。retatrutide 同属此大类。

retatrutide 是皮下注射给药的胰高血糖素样肽-1 受体、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体和胰高血糖素（GLP-1-GIP-GCG）受体三重激动剂，半衰期为 6 天，因此可每周注射一次。

目前研究提示，与 GLP-1 受体激动剂和 GLP-1-GIP 受体双重激动剂相比，GLP-1-GIP-GCG 受体三重激动剂可进一步减少热量摄入、增加能量消耗或在这两方面发挥作用，因此有可能增强疗效。

礼来刚刚在 NEJM 发表了 retatrutide 成人减重的 Ⅱ 期、双盲、随机、安慰剂对照试验结果。试验的主要终点为第 24 周时，体重较基线的变化百分比，次要终点为第 48 周时，体重较基线的变化百分比。[1]

图源：NEJM

试验纳入 338 名成人肥胖患者，平均年龄 48.2 岁，平均体重 107.7kg，平均 BMI 37.3，且所有患者均无糖尿病。患者被随机分配到各治疗组，分别接受1mg、4mg、8mg、12mg retatrutide或者安慰剂，每周一次皮下注射，持续 48 周。

第 24 周，1mg 组体重下降率为 7.2%，4mg 组 12.9%，8mg 组 17.3%，12mg 组 17.5%，安慰剂组为 1.6%。

第 48 周，安慰剂组体重下降率 2.1%，1mg 组 8.7%，4mg 组 17.1%，8mg 和 12mg 组分别达到惊人的 22.8% 和 24.2%，并且第 48 周时，体重下降曲线仍未达到平台期。也就是说，之后体重仍有下降趋势。

这一减重效果，相较既往的 GLP-1 受体激动剂类药物无疑有着巨大优势。

媲美减重手术

在已上市的减肥药中，最火「减肥针」司美格鲁肽曾有着最强的减重效果。2021 年一项纳入 424 项 RCT 试验，涉及 27 万余名参与者的系统评价和 meta 分析中，司美格鲁肽注射液在包括胰岛素、二甲双胍、SGLT-2i、GLP-1RA 等在内的 9 大类 21 种降糖药中，表现出最优的减重效果 [2]。同时另有研究证实司美格鲁肽较利拉鲁肽也有优势 [3]。

根据其 Ⅲb 期临床试验结果，司美格鲁肽注射液 2.4mg 剂量治疗，68 周减重率为 15.8% [3]。

 

此前刚刚被视作最强减肥药、同样来自礼来公司的 Tirzepatide，Ⅲ 期临床试验显示，72 周减重率最高为 22.5% [4]。

图源：礼来官网

其他刚刚在 ADA 公布了较长治疗时间 Ⅱ 期临床试验结果的减肥药，从数据上也均未有优于 retatrutide 的表现：口服 GLP-1 受体激动剂 orforglipron Ⅱ 期临床试验最高减重率为 14.7%；双靶点激动剂 Mazdutide 24 周最高减重率为 12.62%（相对安慰剂组）、Survodutide 46 周最高减重率 19% [5]。

值得一提的是，相比公认的最强减肥手段——减重手术，该药在减重率上的表现也并不逊色。

根据中国肥胖代谢外科（COMES）数据库统计结果，胃袖状切除术为现阶段使用最广泛的代谢减重术式，占比为 83% [6]。而根据最新的美国肥胖代谢外科学会和国际肥胖代谢外科联盟 2022 年联合发布减重代谢手术适应证指南所引数据，袖状胃切除术 1 年期平均减重率也仅为 25.2% (95%CI, 25.1%～25.4%)  [7]。

NEJM 对此指出，retatrutide 减重幅度可以与减重手术媲美。

除体重减轻外，retatrutide 组患者的血压、血脂、糖化血红蛋白、空腹血糖等代谢指标均有所改善。第 48 周时，在接受 retatrutide 的患者中，基线时的糖尿病前期患者有 72% 恢复正常血糖，8mg 和 12mg 组的高血压患者分别有 41% 和 30% 至少停用了一种降压药。

减重纪录不断刷新，用药减肥仍需谨慎对待

2022 年，以「减肥针」之名火爆的司美格鲁肽（糖尿病和减重双适应征），全球销售额达到了 109 亿美元。在全球断货、为保障糖尿病人使用限制供应的情况下，中国销售额仍达 20.85 亿元。2023 年仅第一季度，全球销售额已达 41 亿美元，继续作为诺和诺德的创收核心 [8]。

随着司美格鲁肽的火爆，GLP-1 受体激动剂类药物研发已是一片红海，前述刚刚举行的 ADA 2023 就有 11 款该类药物公布最新临床数据。而反观国内，这类药物的研发在短短几年内遍地开花，随着利拉鲁肽专利在中国市场到期，多家国内药企也正在研发国产利拉鲁肽产品。

2022 年 3 月、2022 年 7 月，仁会生物的贝那鲁肽注射液和华东医药的利拉鲁肽注射液相继针对肥胖适应证提出上市申请。

今年 5 月 11 日，信达生物宣布与礼来合作开展的玛仕度肽中国 Ⅱ 期临床试验达到主要研究终点，预计在 2023 年末至 2024 年初将提交玛仕度肽上市申请。包括恒瑞医药的诺利糖肽、万邦生化的利拉鲁肽、石药集团 TG103、先为达 XW003、甘李药业 GZR18 等，均有临床试验在国家药监局网站公示。

但就在一片欣欣向荣之中，6 月 26 日，辉瑞突然宣布，由于在临床研究中发现患者转氨酶升高，将放弃实验性肥胖和糖尿病药物 lo­t­i­g­l­i­p­r­on 开发 [9]。

图源：辉瑞官网

辉瑞表示，lo­t­i­g­l­i­p­r­on 的研究数据依然将在科学会议或期刊上发表，在研的另一款新药 danuglipron 并未发现转氨酶升高问题，会继续进行研究。

GLP-1 受体激动剂类药物的井喷式发展中，副作用一直都被反复强调，也一直是新药开发和每一次适应证、适用人群拓展时关注的重要环节。

仍以目前最广为使用的司美格鲁肽为例，FDA 通报指出，司美格鲁肽最常见的副作用包括恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛、腹胀、头晕、头痛、消化不良、低血糖、胃肠炎和胃食管反流病 [10]。司美格鲁肽处方信息中也包含禁忌症警告，提示该药有甲状腺 C 细胞肿瘤的潜在风险，同时还包含胰腺炎、胆结石、急性肾损伤、视网膜损害、心率增快的危险。

值得注意的是，该类药物在减肥时使用的剂量往往远高于治疗糖尿病使用的剂量，而最新公开的口服司美格鲁肽大剂量研究提到，其中 25mg 和 50mg 相较 14mg 剂量出现了更常见的胃肠道反应 [11]。2022 年一项发表于 JAMA 的研究也指出，司美格鲁肽和利拉鲁肽胃肠道不良事件报告率高达 84.1% 和 82.7%[12]。

大剂量研究报告更常见的胃肠道反应 图源：诺和诺德官网

而被称作「最强减肥药」retatrutide 也与其他同类减肥药一致，最常见的不良事件同为消化道事件，且事件发生率依然与剂量相关。对此研究者指出，降低起始剂量可能一定程度上减轻不良事件。

随着众多药企的研发进展，减重药物进入「井喷」时期已成现实，激动多重受体、更大剂量的探索，也让「减重率」的纪录不断刷新。

但必须注意的是，即便是卖到断货的司美格鲁肽，在国内也尚未获批用于减重。天津医科大学总医院内分泌代谢科副主任医师崔瑾就此介绍道：「想使用司美格鲁肽减重，即便是 BMI 符合肥胖诊断标准的患者，也属于超适应证应用，还是需要谨慎选择、签署知情同意书。」

同时针对临床应用，崔瑾强调「减肥药」有其严格的适应证，副作用和安全性问题也不可忽视。「即便是给肥胖患者使用，这些药物也要配合生活方式管理。把体重减下来不应该是唯一目标，健康的生活方式才能从根本上解决问题。」

「过度依赖药物减重，选择性地忽略生活方式管理，这是误区。无论是什么因素造成的肥胖，都难以全靠药物来减重。」

致谢：本文经 天津医科大学总医院内分泌代谢科 主治医师 李汇 专业审核

首发 | 丁香园

策划 | 云也

监制 | gyouza

参考文献

[1] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2301972. doi:10.1056/NEJMoa2301972

[2] Tsapas A，Karagiannis T，Kakotrichi P，et al.Comparative efficacy of glucose-lowering medications on body weight and blood pressure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis[J]. Diabetes， obesity & metabolism. 2021 May 28.

[3] Domenica M. Rubino et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA，January 11, 2022.

[4] Jastreboff, A., Arrone, J., Ahmad, N. et. al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2022; 387:205-216 DOI: 10.1056/NEJMoa2206038

[5] https://www.adameetingnews.org

[6] 杨华等,中国肥胖代谢外科研究协作组.中国肥胖代谢外科数据库:2020年度报告[J].中华肥胖与代谢病电子杂志,2021,7(1):1-7

[7] Arterburn D, Wellman R, Emiliano A, et al. Comparative Effectiveness and Safety of Bariatric Procedures for Weight Loss: A PCORnet Cohort Study. Ann Intern Med. 2018;169(11):741-750. doi:10.7326/M17-2786

[8] https://www.novonordisk.com/investors/financial-results.html

[9] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provides-update-glp-1-ra-clinical-development

[10] FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014.

[11] https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=165597

[12] Domenica M. Rubino et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA，January 11, 2022.