Introduction

微生物组学的快速发展揭示了肠道微生物与宿主健康或疾病之间密切相关。大量研究表明，肠道微生物通过激活肠-脑轴、肠-肝轴、肠-肺轴和肠-肾轴中的特定信号通路与宿主相互作用。肠道微生物衍生的天然产物（NPs）包括摄入物质的生物转化、宿主分泌代谢物的修饰或肠道微生物从头合成产生的代谢物。目前，已有研究阐明生物活性NPs与宿主肠道菌群互作机制，这对于开发临床干预措施和个性化医疗至关重要。然而，现阶段这一领域仍存在知识差距。鉴于此，本文系统地回顾了NP-肠道微生物相关的最新研究进展，包括从肠道微生物中发现生物活性NPs的策略（即由微生物产生的NPs）以及中药提取物中NPs发挥其功能的肠道微生物介导机制（即影响微生物的NPs）。

肠道微生物与人体健康的密切关系

人体胃肠道中有数以万亿计的细菌、真菌、病毒和古细菌，这些生物形成一个复杂的生态系统，影响肠道和肠外器官的功能。无菌动物模型和人类粪便微生物移植模型的生物分析已经明确证实了肠道微生物与人类健康或疾病状态之间存在因果关系。因此，肠道微生物是实施精准医学的潜在靶点。生物活性NPs可以特异性调节肠道微生物，是新型药物开发的高潜力途径。

肠道微生物衍生且具有生物活性的NPs

肠道微生物通常被称为“看不见的代谢器官”，在碳水化合物、脂肪、蛋白质、氨基酸、维生素和胆汁酸的代谢中发挥着重要作用，会产生生物活性分子（即肠道微生物衍生的NPs）。肠道微生物衍生的NPs通过与肠道细胞上的受体直接结合或进入循环调控远端器官，对宿主的免疫反应、代谢和信号传递产生影响。根据其生物发生机制，肠道微生物源NPs可分为三类：（1）由肠道微生物从头合成产生的NPs（图1）；（2）源自宿主代谢产物修饰的NPs；（3）由体内必需营养素转化产生的NPs。

图1 源自肠道微生物组生物合成基因的生物活性天然产物（1-27）典型结构

图2 宿主代谢物（28-56）和中药代谢物（57-73）通过肠道微生物介导互作机制修饰的肠道微生物NPs的结构

胆汁酸（BAs）在调节宿主生理功能和维持体内平衡方面发挥着关键作用。初级BAs在肝脏中合成的，并与氨基酸或氨基衍生物结合。初级胆汁酸从胆囊分泌到肠道，通过水解和化学修饰被肠道微生物进一步转化为次级胆汁酸。次级胆汁酸是调节糖脂代谢和宿主免疫功能的重要调节剂。目前已报道的几种在肠道微生物中产生次级胆汁酸的生物合成酶如表1所示。越来越多的研究证据表明，肠源性营养代谢物对人体健康和疾病有着重大影响。氨基酸、脂质及其代谢产物不仅为人体的生长发育提供必要营养，还可能对健康产生积极或消极的作用。

表1 通过宿主代谢物和必需营养素修饰的肠道微生物NPs

由微生物产生的化学物质是微生物和疾病之间最有可能的因果联系媒介。目前，培养组学、宏基因组学和代谢组学是鉴定和表征肠道微生物衍生的生物活性NPs的三大主要策略（Scheme 1）。

Scheme 1 肠道微生物衍生的天然产物的研究策略

中药NPs与肠道微生物的互作机制

中药中的NPs与肠道微生物之间存在复杂的相互作用。在微生物测序组学的帮助下，一些在肠道中摄取的NPs可以通过促进或抑制作用改变肠道菌群的组成和超微结构，从而产生健康效益。此外，也可以提高肠道微生物代谢摄入的外源性物质的口服生物利用度或产生生理生物活性分子。基于培养组学和代谢组学的方法可以探究中药NPs与肠道微生物的互作机制及其在肠-脑轴、肠-肝轴、肠-心轴、肠-肾轴、肠-脂肪轴中的调节作用。

肠道微生物可以调节中药中多酚、多糖、萜烯和生物碱的治疗功效。天然多酚在胃肠道中的吸收水平较低。近年来已有研究报道了关于草药多酚与肠道微生物的相互作用，中药中的多酚已被证实可以缓解代谢疾病和炎症疾病。同时，肠道微生物对中药多糖的生物利用度和生物活性具有至关重要的作用。多糖由于其高分子量和聚合度，在肠道中难以被吸收，可以有效调节肠道菌群，并通过靶向肠-脂肪轴、肠-肝脏轴对代谢综合征发挥改善作用。萜烯是草药中常见的生物活性成分。肠道菌群在调节宿主葡萄糖和脂质代谢方面的重要作用。近期在肠道菌群介导萜类化合物药效方面的研究揭示了肠道微生物调节宿主糖脂代谢的重要机制和作用。植物来源的生物碱（如小檗碱、靛蓝和二甲双胍）具有多种体内生物活性，可以调节肠道菌群及其代谢物改善代谢性疾病。

生物活性NPs菌群互作机制的研究策略

天然产物菌群互作机制可以通过RNA测序、信号转导分析、蛋白质结合能力和催化功能检测等方法进行探究。口服生物利用度比较低的天然产物活性化合物与肠道微生物互作机制研究的总体策略包括4个方面（Scheme 2）。首先，通过动物模型或者人群队列研究，以明确口服NPs的治疗益处。其次，利用菌群移植、无菌小鼠等实验手段，探究NPs的药理疗效和肠道菌群之间的因果关系。进一步采用多组学策略明确直接参与宿主疾病状态调节的关键共生物种和基因、代谢物或蛋白质。

Scheme 2 天然产物活性分子菌群互作机制研究策略

Summary and prospects

肠道微生物包含数百万个基因，这些基因编码各种不同的生物合成和代谢酶。通过鉴定肠道微生物来源的生物活性分子及其生物发生，阐明其生物活性和作用机制，可以更好地了解肠道中微生物-微生物、微生物-宿主之间的相互作用。肠道菌群也被证明在调控中草药NPs的药效方面发挥着至关重要的作用。解析肠道菌群对宿主的功能和分子机制可以为中药药效的研究提供新的见解。多组学分析、人工智能和原位检测方法的快速发展极大地促进了生物活性NPs与肠道微生物之间复杂互作机制的研究。肠道菌群是鉴定药物靶点和类药物分子的高潜力新领域。肠道微生物衍生的NPs和具有肠道微生物调控作用的NPs在药物开发领域值得引起广泛关注和重视。探究NPs和肠道微生物的互作机制将为临床肠道菌群干预策略奠定基础。

Recent advances in gut microbiota-associated natural products: structures, bioactivities, and mechanisms

Huanqin Dai^a,b, Junjie Han^a,b, Tao Wang^a,b, Wen-Bing Yin^a,b, Yihua Chen^c, Hongwei Liu^a,b,*

^a State Key Laboratory of Mycology, Institute of Microbiology, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China

^b Savaid Medical School, University of Chinese Academy of Sciences, Beijing, China

^c State Key Laboratory of Microbial Resources, Institute of Microbiology, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China

*Corresponding authors.

Abstract

The gut microbiota has attracted increasing attention from researchers due to its critical role in regulating human physiology and pathophysiology. Natural products (NPs) produced or transformed by gut microbes are key signalling mediators for a variety of physiological functions. On the other hand, NPs from ethnomedicines have also been found to generate health benefits through modulation of the gut microbiota. In this highlight, we review the most recent studies related to gut microbiota-derived NPs and bioactive NPs that regulate physiological and pathological processes via gut microbiota-associated mechanisms. We also outline the strategies for the discovery of gut microbiota-derived NPs and the methodologies of how to elucidate the crosstalk between bioactive NPs and the gut microbiota.

Reference:

DAI H, HAN J, WANG T, et al. Recent advances in gut microbiota-associated natural products: structures, bioactivities, and mechanisms[J]. Natural Product Reports, 2023, 40: 1078-1093. DOI:10.1039/D2NP00075J.

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