心脏代谢疾病现在是很多国家主要的健康威胁，并在低中收入国家增加。膳食摄入与肠道微生物组及心脏健康密切相关。肠道微生物在心脏代谢疾病中起着关键作用，这与其调节炎症、胰岛素和血脂有关，可能是由微生物代谢物如SCFA介导的。肠道微生物还影响治疗干预的反应。此文评估了肠道微生物干预如何影响心脏代谢健康，强调了相关的治疗方案和研究悖论。
定义“健康”的肠道微生物组仍然具有挑战性。然而，提出了以下定义：健康的肠道微生物组是指能够成功维持长期稳定性、抵抗侵袭性感染、为宿主提供必需营养素（例如维生素和发酵副产物）并有助于维持宿主代谢和免疫稳态的微生物组。
我们可以将肠道微生物组视为人体的一个可从外部改变的器官（图 1），其对人类健康的功能作用具有三个不同的方面。首先，肠道微生物组充当传感器（Sensor），能够检测人体肠道的生理或环境变化并对这些变化做出反应。一个例子是肠道微生物因膳食脂肪过多而产生大量次级胆汁酸。其次，肠道微生物组可以通过直接影响宿主的生理状态来充当调节器（Modulator）。这方面的例子包括 SCFA 的产生，SCFA 是一类减少促炎细胞因子产生的微生物代谢物。此外，它还会影响肠道和血液中胆汁酸的水平和类型。这些胆汁酸调节胆汁酸受体（或法尼醇X受体，farnesoid X receptor）的活性，胆汁酸受体在肝脏中表达并调节脂质和葡萄糖代谢。肠道微生物组的损伤和失调会增加肠道微生物产生次级胆汁酸、吲哚和其他分子（如苯乙酰谷氨酰胺和氧化三甲胺）。这些分子可被视为感知宿主心脏代谢疾病风险的诊断靶标。通过这种方式，肠道微生物组既充当“传感器”又充当“调节器”。
第三，肠道微生物组可以充当“翻译器（Translator）”，这意味着某些肠道微生物的存在和丰富可能会导致人类宿主以特定的方式对特定的外部线索（例如饮食）做出反应。如果没有这些微生物，这种反应就不会发生或会有所不同。例如，特定的肠道微生物，包括一些梭状芽胞杆菌（C asparagiforme、C citroniae、C hathewayi和C sporogenes）、Desulfovibrio和Enterobacteriaceae 科（Escherichia coli和Acinetobacter sp），可以对富含胆碱（一种必需营养素）的饮食做出反应对于杂食动物，将其转化为三甲胺，然后在肝脏中代谢为氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide），这是一种微生物组衍生的促动脉粥样硬化代谢物。同样，特定的肠道微生物组成员，例如产孢芽胞杆菌（C sporogenes），可以将膳食蛋白质来源的苯丙氨酸转化为苯乙酸，然后通过肝酶将苯乙酸转化为苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine），这是一种与高血压和中风风险增加相关的代谢物。
微生物代谢物对人类健康的直接影响意味着调节肠道微生物组以达到治疗目的的潜力。SCFA可以说是研究最广泛的肠道微生物代谢物，在降低肥胖、2型糖尿病和炎症等心脏代谢疾病的风险方面发挥着作用。几项研究表明，饮食以高脂肪、高蛋白质和低纤维摄入为特征的人会破坏肠道通透性和肠道微生物组组成，其特征是特定拟杆菌属和阿利斯蒂菌属、嗜胆菌属、脱硫弧菌属和与瘤胃球菌相关的炎症，所有这些都与心脏代谢疾病的风险增加有关。重要的是，肠道微生物组可以通过益生菌、益生元、合生元、饮食改变或特定饮食成分的干预进行治疗性改变。
膳食纤维的摄入对于降低肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等心脏代谢疾病的风险非常重要。这被认为是因为它对肠道微生物组和短链脂肪酸 (SCFA) 的产生有影响。膳食纤维还调节次级胆汁酸的产生，这对心脏代谢健康产生负面影响。
任何含有10个或更多单体单元的多糖（长链碳水化合物）都对人体消化酶有抵抗力。膳食纤维和抗性淀粉中发现的许多复合多糖都属于这一类；因此它们不能被人类消化，但会被肠道微生物发酵。几种关键物种（例如双歧杆菌和Ruminococcus bromii）通过发酵难消化的多糖充当主要降解者。该发酵过程需要微生物生产SCFA，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFA具有多种有益作用，包括作为结肠细胞的能量来源、提高胰岛素敏感性、减少炎症和促进饱腹感。
这些机制通常被认为是膳食纤维摄入量与降低心脏代谢疾病风险之间建立联系的原因。然而，正如最近对膳食纤维干预措施的系统评价所显示的那样，膳食纤维摄入量的增加并不一定会转化为人类SCFA产量的增加。该系统搜索确定了42 项已发表的随机对照试验，这些试验测试了膳食纤维补充剂（针对任何类型的膳食纤维）对粪便或血清SCFA水平的影响。只有38%的随机对照试验报告了一种或多种SCFA的显着增加，而62%则没有。膳食纤维干预措施对增加SCFA产量的影响高度依赖于所消耗膳食纤维的剂量和化学结构。因此，食用普通膳食纤维对人类健康的好处几乎肯定不完全是肠道微生物产生更多短链脂肪酸的结果。其他好处包括增加饱腹感、改善排便和减少膳食中的葡萄糖峰值。此外，人类肠道微生物产生的SCFA产量可观察到的增加可能仅发生在某些类型的纤维中。
此外，膳食纤维的作用还可能取决于宿主肠道微生物组的组成。例如，基于纤维的干预措施被证明对一些溃疡性结肠炎患者的炎症具有矛盾的影响，这些患者的肠道微生物群缺乏促进纤维发酵的分类群。在这项研究中，广泛使用的基于纤维的益生元β-果聚糖会导致未发酵的β-果聚糖在没有纤维降解细菌的人肠道中积聚，从而导致炎症加剧。然而，很少有研究报告宿主微生物组的具体影响。这可能是因为大多数随机对照试验的样本量在评估基线微生物组和干预效果之间的相互作用方面存在统计挑战。
鉴于肠道微生物群是一个由系统发育上不同的谱系组成的复杂群落，通过各种治疗针对这些复杂的细菌群落是否可以带来有意义的心脏代谢健康改善？这里寻找旨在通过针对肠道微生物组来改善心脏代谢结果的干预措施的例子。结果发现了214项研究，通过针对总共16,375名参与者的肠道微生物组来评估心脏代谢特征的变化（图2）。大多数研究是在欧洲(60)和北美(40)进行的，没有一项研究来自南亚或非洲。大多数干预措施涉及饮食改变（109/214），并重点关注肥胖和代谢综合征（123/214）。其余的25项研究检查了心血管疾病；19项器官特异性（肾脏和肝脏）状况；7项是锻炼、粪便移植或手术。因此，针对肠道微生物组的干预措施似乎被视为营养和“健康饮食”变化的延伸，而不是针对已诊断的临床病症的医疗干预措施。
72.5%的研究报告了显着改善。各组具体功效按升序排列为益生元（63%）、益生菌和合生元（各 70%）、单独饮食（76%）、其他干预措施（例如粪便移植、体力活动）（75%）和饮食干预与其他干预相结合（87%）。尽管存在差异，但报告最高功效干预措施（单独饮食干预或与其他干预措施联合）与最低功效干预措施（益生元）之间统计效果的研究比例差异微乎其微（P<0.094）。此外，与饮食或益生菌研究相比，益生元研究的队列规模明显更小，持续时间也更短，这表明它们不仅在统计上效力不足，而且较短的治疗持续时间可能阻碍了治疗效果的检测。
63.5%的研究报告肠道微生物丰度或微生物代谢物浓度发生显着变化。益生菌的功效最低（37%），其次是合生元（59%）、饮食加其他干预措施（62%）、单独饮食（70%）、益生元（82%）和其他干预措施（包括粪便移植）（100%）。尽管这在一定程度上是纳入标准的结果，即使研究中没有肠道微生物组成评估，该纳入标准也允许纳入益生菌研究，但当仅考虑测量肠道微生物丰度或代谢物的研究时，益生菌和合生元的数量报告肠道微生物组显着改变的研究仍然是最低的（分别为57%和67%）。益生菌的干预效果较益生元显着下降（P<0.034）。
在改善宿主心脏代谢和改变肠道微生物组方面，使用单一菌株和使用多种菌株的益生菌/合生元干预措施之间的功效没有显着差异（单菌株功效为76%，而多菌株功效为63%） , Fishers精确检验 P>0.05表示宿主心脏代谢改善）；（单菌株功效 47% vs 多菌株功效 53%，肠道微生物组变化 P>0.05）。
肠道微生物变化对心脏代谢健康的影响
在132项研究中，报告了对宿主表型的显着影响，并调查了这种影响是否由肠道微生物介导，其中81项 (62%) 报告或暗示情况确实如此。然而，测量和报告的方式缺乏一致性，方法范围从相关性到回归再到基于机器学习的模型。
报告临床结果显着改善的研究比例在所调查的各种类型的心脏代谢领域（肥胖、心血管疾病、代谢综合征、肝脏疾病等）之间没有差异（图2）。然而，与使用饮食或益生元干预的研究相比，益生菌干预研究（单菌株和多菌株制剂）报告肠道微生物组发生显着变化的可能性要小得多（图2）。基于益生菌的干预措施的一个关键限制已经强调是益生菌配方中的细菌倾向于无法在宿主肠道中形成细菌菌落。我们在此分析的介入研究证实了这一点。
因此，补充益生菌对各种心脏代谢疾病特征的有益作用可能至少部分是由其“后生元”效应介导的。后生元是微生物细胞的物质或成分（例如其细胞膜的一部分），可为宿主提供直接益处。为了支持这种可能性，事实证明，巴氏灭菌益生菌制剂（含有微生物细胞成分，但不含活微生物）可以改善心脏代谢疾病的结果。
矛盾的是，饮食干预类别显示，导致肠道微生物组组成变化和心脏代谢疾病改善的研究比例最大。微生物菌株，例如益生菌或满足“益生元”定义的特定纤维似乎效果较差。这表明我们对真正推动肠道微生物组组成有益变化、从而带来心脏代谢健康益处的理解存在差距。
总结
现在有大量证据评估益生元、合生元、益生菌补充剂或其他旨在通过针对肠道微生物群改善心脏代谢结果的饮食干预措施的效果。尽管大多数研究 (72.4%) 报告了一种或多种心脏代谢特征的显着改善，但针对心血管或器官特定疾病（例如动脉粥样硬化、高血压和非酒精性脂肪肝）而不仅仅是肥胖的此类干预措施的数量相当少。还存在明显的地理差异，特别是在南亚和非洲，试验很少。我们的分析表明，益生菌干预措施在改善微生物组方面的效果不如更广泛的干预措施，例如饮食干预或益生元，这类干预同时针对更广泛的营养素和肠道微生物组的多个谱系。这可能部分是因为宿主肠道微生物组对新治疗菌株的定植具有抵抗力。在这种情况下，源自宿主肠道微生物组的益生菌（例如嗜粘蛋白阿克曼氏菌）可能是有前途的替代品。尽管存在矛盾，但总体上有效干预措施的高比率表明，通过各种干预措施针对肠道微生物组可以调节宿主对代谢综合征、肥胖和2型糖尿病等多种疾病的反应。
目前结果和研究设计缺乏一致性，这仍然对识别肠道微生物组中的特定治疗靶点或靶点转换模块构成挑战。它还强调需要就机制标志物达成共识，例如与心脏代谢风险密切相关的各种微生物代谢物。因此，需要精心设计的大规模研究，具有足够的微生物组功能变化生物标志物，旨在回答特定的心脏代谢问题，以及用于研究肠道微生物组的中介或翻译效应等方面的统一和集成的数据驱动方案，以开发该领域的实践指南。
原文：
https://www.bmj.com/content/383/bmj-2023-075180
联系客服
