组学技术已经成为药物发现的有力工具,通过疾病机制研究可以发现能够有效治疗疾病的潜在靶标,同时可以通过天然小分子药物库筛选能够治疗特定疾病的候选药物。10月底,国家蛋白质科学中心(北京)科学家团队在《Nucleic Acids Research》期刊连续发表2篇论文,报道了他们在基于组学的药物发现方面的相关信息学研究。
由于细胞系或模式生物等临床前模型和病人存在本质的不同,在癌症药物研发中,在临床前模型中有效的药物经常不能在病人身上达到预期疗效。解决问题的关键是理解临床治疗在病人中所引起的分子改变以及病人对药物的响应机制。
2023年10月28日,国家蛋白质科学中心(北京)李栋研究员/贺福初院士/刘中扬副研究员团队在《Nucleic Acids Research》期刊发表论文“CDS-DB, an omnibus for patient-derived gene expression signatures induced by cancer treatment”,报道了他们建立的首个病人来源的癌症治疗引起的基因表达信号数据资源CDS-DB。该库目前包含2012个患者级别的基因扰动信号,涉及85种癌症临床治疗方案、39种癌症亚型,其中一半信号有临床用药响应信息。数据库提供了单基因扰动信号分析(包括差异分析、功能富集分析、肿瘤微环境分析、相关分析等)、多基因扰动信号比较分析功能,助力癌症药物在病人中的作用机制及其异质性揭示、药物抵抗机制揭示等。比如单信号分析提示伊马替尼治疗白血病一方面是通过SKP2-P27-CDK2-E2F1级联所引起的细胞周期阻滞,另一方面是通过CD8+ T细胞和NK细胞介导的细胞毒性,以上发现得到现有文献证据支持。特别是,药物扰动基因信号作为工具数据,还可以借助于信号连通性分析与疾病等其他分子信号整合,用于癌症药物重定位、靶标发现、癌症联合用药发现等。比如与疾病信号的连通性分析提示糖皮质激素受体激动剂是治疗急性淋巴细胞白血病的第一候选,这与临床证据相一致;与药物抵抗信号的连通性分析提示他莫昔芬能增强替莫唑胺治疗恶性胶质瘤的有效性,得到临床前和临床试验支持。CDS-DB有望成为癌症药物研发的重要基础数据资源。
▲图1 CDS-DB概览
中药在维持人类健康中发挥越来越重要的作用,为现代药物研发提供了宝贵的资源库。然而,由于中药成分的多样性及其与人体相互作用的复杂性,在分子水平和系统角度上理解中药机制仍面临巨大挑战,这严重阻碍了中药的现代化进程。
为了推进中药相关分子机制的研究,2016年,国家蛋白质科学中心(北京)推出了BATMAN-TCM 1.0,一个专为中药药理机制研究而设计的生物信息平台,可以进行中药成分的靶基因预测和后续的网络药理学分析。BATMAN-TCM 1.0自推出以来受到了生物医药领域的广泛关注,已有超过640次论文引用和40万次网站访问。BATMAN-TCM网站已被广泛用于中药药理机制的探索,网站提供的分析结果也在独立实验研究中得到了验证,例如PD-1 / IL17A通路被发现是宣肺败毒汤治疗急性肺损伤的途径,以及发现了SOD / NOX2是四妙永安汤治疗心力衰竭的靶点(Pharmacol. Res., 176, 106083;Pharmacol. Res., 146, 104318.)。但随着天然成分及其靶标数据的不断增长,以及以中药为基础的药物研究的新需求,1.0网站已经不能满足需求。国家蛋白质科学中心(北京)李栋研究员/刘中扬副研究员团队联合北京中医药大学郭淑贞教授对BATMAN-TCM进行了系统升级,相关论文“BATMAN-TCM 2.0: an enhanced integrative database for known and predicted linkages between traditional Chinese medicine ingredients and target proteins”于10月30日在Nucleic Acids Research期刊在线发表。升级后的BATMAN-TCM提供了全球最大规模的中药成分-靶标相互作用数据集,同时新增基于疾病组学数据的中药成分/草药筛选功能,这些更新将赋能基于中药的药物研发。比如,BATMAN-TCM 2.0根据9个肥胖相关基因(Sci. Rep., 12, 17113.)预测了近50种潜在治疗肥胖的草药,其中40种草药已被报道与肥胖治疗相关,包括两种常见的草药芦荟和茶叶。升级后的BATMAN-TCM将继续助力中药机制揭示和中药为基础的药物发现。
▲图2 BATMAN-TCM2.0概览
近些年,国家蛋白质科学中心(北京)科学家团队依托医学蛋白质组学全国重点实验室和蛋白质科学基础设施,利用多组学技术,发展了系列全球认可的生物大数据共享、数据分析及智能知识挖掘系统,构建了国内首个全球认可的生物大数据共享系统iProX,创立了世界首个蛋白质组一站式海量数据分析云平台Firmiana,以及蛋白质组范围的人类泛素连接酶-底物相互作用预测UbiBrowser等智能知识挖掘体系,有效促进了生命科学领域的高效发展,也必将推动π-HuB计划取得更多成果。
责编:李佳艺 陈娟
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