暨南大学中医突破：逍遥散复方研究引领全球，Microbiome期刊瞩目报道！

据世界卫生组织所公布的数据，截至2019年，全球范围内有近10亿人罹患精神障碍，其中包括世界青少年人口的14%。抑郁症患者数量超过2.4亿，而在新冠肺炎大流行的第一年，该数字出现了超过25%的增幅。肠脑互动机制揭示了情绪障碍与大脑认知中心以及胃肠道外周控制和功能之间的内在联系。肠道与大脑之间的复杂交互通过神经元、激素以及免疫反射等机制实现。最新研究指出，抑郁症与肠道微生物群的失衡存在关联。

逍遥散（XYS），源自《太平惠民和剂局方》，其功效在于调和肝脾、疏肝解郁及养血健脾，历来被视为情感障碍治疗的良方。有报道称，XYS能有效减轻抑郁症状，其机制与调节肠道微生态密切相关。然而，关于XYS如何具体通过肠-脑串扰途径缓解抑郁症的机制，尚需进一步深入探索。

一篇发表在《Microbiome》杂志，名为“Gut dysbiosis induces the development of depression-like behavior through abnormal synapse pruning in microglia-mediated by complement C3”的论文阐述了中药复方逍遥散通过调控肠道微生物紊乱发挥抗抑郁的作用。

图1 论文首页

XYS以肠道微生物依赖的方式减轻CUMS诱导的抑郁/焦虑等行为和认知障碍

研究采用CUMS模型，对XYS的抗抑郁效果进行了评估（图2A）。与CUMS组相比，XYS干预后小鼠表现出抑郁样行为症状明显减轻（图2B-F）。此外，XYS治疗还显著改善了CUMS诱导的抑郁样行为小鼠的焦虑样行为和认知障碍。在接受XYS干预的小鼠中，EPM中开放臂进入的频率增加（图2G），在NORT（图2H）和y迷宫测试（图2I）中对新区域的探索也显著增加。同时，OFT、EPM和NORT中小鼠的运动轨迹图（图2J），也更直观地展示XYS对小鼠行为的影响。综上所述，XYS具有显著的抗抑郁作用，为进一步研发抗抑郁药物提供了有力依据。

图2 XYS作为潜在的抗抑郁药，可减轻CUMS诱导的抑郁/焦虑样行为和认知障碍

XYS抑制CUMS诱导的结肠炎症反应，改善屏障功能

为了深入探究抑郁症发展过程中结肠病理、屏障功能以及全身炎症的变化情况，研究进行了严谨的组织学分析、结肠超微结构形态的观察以及血清中炎症细胞因子水平的检测。结果表明，有抑郁样行为的小鼠结肠炎症显著，其病理反应与对照组相比明显增加（图3A、B）。透射电镜观察显示，这些小鼠的微绒毛不仅在数量和大小上有所减少，且肠道屏障的形态也出现了异常（图3C）。结肠炎症的恶化和屏障功能的损害可能会影响外周炎症因子的水平。在CUMS模型中，IL-10的表达受到抑制，而具有抑郁样行为的CUMS小鼠血清中IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显升高（图3D-G）。在给予XYS后，结肠屏障功能和炎症病理得到了明显改善。具体表现为肠道炎症减轻，结肠微绒毛的数量和大小增加，异常排列得到了改善（图3A-C）。此外，XYS还能有效降低抑郁样行为小鼠血清中IL-1β、IL-6和TNF-α的水平，同时提升IL-10的水平（图3D-G）。这些发现为抑郁症治疗中结肠炎症和全身炎症的调控提供了重要依据。

图3 XYS抑制CUMS诱导的结肠炎症反应，改善屏障功能

补体C3/CR3激活和补体参与小胶质细胞介导的异常突触剪枝是抑郁症的重要病理表现

经过实验分析，研究者发现抑郁样小鼠血清中，LPS的表达水平显著升高（图4A）。关于外周和中央补体系统以及突触修剪可能的变化，观察到补体C3的水平明显上升（图4B）。同时，研究还测量了中枢神经系统内C3的表达量，并评估了海马、下丘脑和前额叶皮质中补体C3的Te蛋白表达水平。结果发现，前额叶皮层中补体C3的表达量显著增加（图4C）。

为进一步了解补体C3在抑郁症发展中的作用，研究利用免疫荧光技术观察了补体C3受体CR3在前额叶皮层（PFC）中的表达和定位。结果显示，CUMS诱导了PFC中CR3表达的增加。这一发现表明，在抑郁症的发展过程中，C3/CR3信号通路的激活与小胶质细胞在细胞质中的共定位有关（图4D-F）。

此外，SYN和PSD95是影响突触生长和维持的关键指标。研究结果显示，CUMS组小鼠前额叶皮层中SYN和PSD95的Te蛋白表达显著降低，提示在抑郁期间突触功能可能受到损害（图4G）。

值得注意的是，给予XYS药物后，补体C3在周围和前额叶皮质的表达降低，C3/CR3通路的激活受到抑制，同时突触蛋白SYN和PSD95的表达水平上升（图4H）。结果表明，抗抑郁药物XYS可以抑制补体参与小胶质细胞介导的异常突触修剪，从而维持突触神经元的正常生长，这为深入了解抑郁症的发病机制以及开发新的治疗方法提供了重要线索。

图4 补体C3/CR3激活和补体参与的小胶质细胞介导的异常突触修剪是抑郁症的重要病理表现

肠道微生物群失调的移植会诱导了抑郁样行为的发展

研究通过移植CUMS诱导小鼠的粪便微生物群，探究CUMS介导的微生物群对特异性病原体自由（SPF）和无特定病原体（GF）小鼠的影响（图5A）。相较于对照组小鼠，CUMS诱导小鼠粪便微生物群的SPF小鼠展现出体重下降、蔗糖偏好降低、开放场地测试（OFT）总移动距离减少以及新物体识别测试（NORT）和Y迷宫中的新奇探索欲望减弱等行为变化；这些变化与CUMS刺激8周后的小鼠表现相似（图5B-H）。同时，接受CUMS小鼠粪便微生物群的GF小鼠在OFT中的总移动距离明显减少，在尾部悬挂测试（TST）中的静止时间增加（图5I-K），并且在NORT和Y迷宫中表现出认知功能障碍（图5L-N）。

研究结果表明，在排除压力因素的情况下，接受来自具有抑郁样行为和认知障碍的CUMS宿主的粪便微生物群移植（FMT）可能导致行为异常。与未接受CUMS处理的CUMS诱导小鼠相比，接受来自接受XYS治疗小鼠的粪便微生物群的CUMS小鼠体重增加，蔗糖偏好显著改善（图5B-E）。然而，在接受来自XYS处理小鼠的粪便微生物群的小鼠中，并未观察到焦虑样行为和认知障碍的改善（图5F，G）。由此可见，肠道微生物群生态失衡可能诱导抑郁样行为的发展，而使用抗抑郁药治疗的FMT对抑郁样行为具有抑制作用。

图5 调节失调的肠道微生物群的移植直接诱导了抑郁样行为的发展

结论

总之，研究证实肠道微生物群的恢复可调节C3/CR3介导的突触修剪，并表现抗抑郁活性，为肠道微生物介导的抑郁症缓解提供了新的见解，有助于抑郁症和其他精神障碍的治疗。

参考文献：

Hao W, Ma Q, Wang L, Yuan N, Gan H, He L, Li X, Huang J, Chen J. Gut dysbiosis induces the development of depression-like behavior through abnormal synapse pruning in microglia-mediated by complement C3. Microbiome. 2024 Feb 20;12(1):34. doi: 10.1186/s40168-024-01756-6. 

作者｜梅斯医学

编辑 | 竹子