2021-07-06 2021年6月28日，国际著名期刊Nature Medicine在线发表了来自美国波士顿哈佛大学医学院Benjamin M. Scott等人的最新研究成果，他们经过工程改造设计出了一种能够感知和响应肠道炎症的面包酵母菌株，可以在小鼠模型中预防结肠炎等炎性肠病。同期来自芝加哥大学的Mark Mimee 和Cathryn R. Nagler对这项研究作出了重要评述。
活体生物疗法是微生物组学研究的重要目标，近年来，微生物组的组成和活性与多种疾病有关。目前正在进行的相关微生物组学研究主要用于确定导致疾病的微生物和微生物衍生代谢物，为开发一类新的微生物靶向药物提供信息。从事基础研究的相关科研工作者目前专注于绘制宿主和微生物相互作用的j精细图谱，然而生物工程师们却在寻求将微生物赋予新的生理功能，以弥补导致疾病发生的生理缺陷。
克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病 (IBD) 曾经被认为是一种自身免疫性疾病，它们特征是针对常驻肠道细菌的失常炎症反应。
图1: IBD的发病模式（R. J. Xavierhe 和D. K. Podolsky, Nature, 2007）
大量存在于胃肠道中的数以万亿计的共生细菌是定植于皮肤和粘膜表面的主要微生物群（包括噬菌体、病毒和真菌）。在肠道中，共生细菌及其代谢物在在维持体内平衡方面发挥着关键作用。人们的遗传基因、生活环境和生活习惯等多种因素共同改变了共生微生物组，并引发了 IBD 和其他非传染性疾病的炎症免疫反应，与此同时其患病率也在增加。
图2:多种因素影响人类的共生微生物群（Sonnenburg, Science, 2019）
这种微生物失衡或“生态失调”使IBD等慢性炎症状态逐渐开始出现，其中肠道微环境为了维持免疫系统的激活而逐渐被促炎免疫细胞和一些共生细菌占据主导。目前的治疗干预旨在通过有针对性地抑制关键免疫因子来破坏炎症反应，虽然目前已经有几种广泛免疫抑制的生物制剂可用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎，但大多数患者却没有反应。因此，研究出安全有效的 IBD 疗法就成为了临床治疗炎症性肠病的迫切需求。
鉴于细胞外ATP（eATP）可以驱动促炎嘌呤能信号，Scott 等人于是开始研究将 eATP 酶促降解为免疫抑制性腺苷，作为避免炎症循环的新策略。然而，过多的腺苷信号会引发组织纤维化并加速组织破坏。因此，尽管嘌呤能信号通路是一个有吸引力的治疗靶点，但 eATP 和腺苷必须保持良好的平衡，才能将肠道恢复到健康状态。
图3. 工程酵母可以调节发炎肠道中的 eATP 水平（Scott等人，Nature Medcine，2021）
与传统的小分子或生物疗法相比，工程微生物则满足目标应用所需的动态设计要求。之前已经有许多微生物设计用于在肠道中原位递送蛋白质的例子。在他们的研究中，Steidle等人将乳酸乳球菌改造以分泌抗炎细胞因子 IL-10 来提供针对小鼠结肠炎的保护。Isabella等人改造了大肠杆菌的益生菌菌株，可以代谢过量的苯丙氨酸，这些苯丙氨酸在苯丙酮尿症的小鼠和灵长类动物模型中积累并导致疾病。然而，这两个例子并不适用于嘌呤能信号背景下所需的微调。
Scott 等人首先在酿酒酵母中设计了一种基于人类 G 蛋白偶联受体 P2Y2 的转录生物传感器。经过多轮定向选择，工程酵母能够通过传感器 P2Y2 在与炎症相关的生理水平检测 eATP。
图4. 工程酵母响应eATP并分泌ATPase（Scott等人，Nature Medcine，2021）
接下来，作者将eATP传感器元件连接到三磷酸腺苷双磷酸酶用来降解 eATP，这种设计保证仅在存在炎症浓度的eATP 时才会诱导四磷酸腺苷酶活性。之后他们在几种化学诱导的结肠炎和肠炎小鼠模型中评估了工程菌株的治疗效果，他们发现这可以保护小鼠避免肠道炎症、组织损伤和免疫系统的过度激活。这种活体生物疗法显示出与标准护理生物疗法相似的疗效。值得注意的是，诱导型菌株始终优于持续产生三磷酸腺苷双磷酸酶的组成型菌株，并减轻了肠道组织纤维化和生态失调的发展，这显示出通过工程微生物调节嘌呤能信号是 IBD 有吸引力的治疗策略的新概念。
图5.工程酵母缓解化学诱导的肠炎症状（Scott等人，Nature Medcine，2021）
Scott 等人的工作显示出使用合成生物学来创造新型活体细胞生物疗法的新方向。细胞疗法与当前的生物疗法相比具有多项优势，例如口服工程酵母可以提供有条件的、按需的蛋白质疗法，精细调节疾病相关代谢物的水平。
对于这种治疗范式，根据不同的疾病特点，不同的微生物可能更适合不同的任务。根据以往的研究来看，微生物工程策略侧重于治疗细菌方面。然而，由于已有大量用于操作的遗传工具和生产哺乳动物蛋白质的能力，酿酒酵母或益生菌酵母（如布拉氏酵母菌）成为了研究者们的新的选择。在未来的应用中，工程微生物甚至可以植入患者的体内微生物群中，用来定期监测炎症状态并在患者出现症状之前迅速平息免疫系统的异常激活等不良反应。如果需要长期移植，人类微生物组的内源性微生物，例如拟杆菌科或毛螺菌科的微生物就可以担此重任。随着工程活体生物治疗药物在设计和复杂性方面的改进，我们期待这一新兴生物疗法的作用能够远远超过传统药物疗法。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41591-021-01390-x
https://doi.org/10.1038/s41591-021-01420-8
网络精讲班预览
医药加|肠道菌群与代谢组学课题设计网络精讲班
（两天集中授课，医药加腾讯会议室，
时间：7月31日-8月1日）
培训简介人体胃肠道有超过10万亿细菌，它们被称为人类的第二大基因组——肠道菌群。近年年来，随着分⼦生物学、基因组学、生物信息分析技术、高通量测序技术的高速发展，肠道菌群研究取得了突飞猛进的发展。越来越多的研究证实肠道菌群与消化、吸收、代谢、免疫等功能密切相关，肠道菌群紊乱与肿瘤、腹泻、肥胖、心脑⾎血管、神经系统等多种疾病密切相关。作为目前最火热的研究方向,几乎各临床⼦学科均可与肠道菌群建⽴关联研究, 同时也受到国内各种自然基金的资助和青睐。2019年国家自然基金以肠道菌群为关键词立项1098 项，资助金额达到49576万元，而且与肠道菌群相关的研究也更易发表高分SCI文章。然而作为一门新兴的研究方向，究竟该如何设计与肠道菌群的相关研究？可以和哪些研究手段进行结合分析？肠道菌群研究的创新点该如何选择？如何读懂高分的微生物研究的套路?.仍然需要进一步的深入了解。因此为了积极备战。
为了准备2021年的国家自然科学基金申报与高质量课题的设计，应广大学员的提议，我们决定邀请获得国自然基金资助和从事微生物研究领域多年的四位专家，召开'肠道菌群代谢组学课题设计网络精讲班',欢迎全国科研院所的研究人员报名参加。培训预期：
1.熟悉微⽣物研究的国内外动态、热点及趋势。
2.掌握基于⾼通量测序和代谢组学的肠道菌数据的常⽤⽅法及结果解读。
3.掌握扩增⼦测序、宏基因组学分析的基本流程。
4.掌握⾼⽔平微⽣物研究的设计思路和临床应⽤⽅法。
5.掌握肠道菌研究样本收集、保管、储存及预处理⽅法及关键注意事项。
6.掌握微⽣物菌种分离和资源库建⽴的流程。
7.掌握基于微⽣物研究搭建2020国⾃然项⽬书的整体思路框架和实验设计。
8.吴教授点评学员标书，做手把手地指导学员写标书
讲师简介专家一：吴教授，国内某高校教授，博士生导师。作为课题负责人先后主持肠道菌群与代谢组学研究国家级课题和部省级课题多项，并先后承担多项973计划课题中有关代谢组学方面的研究课题。所带领的团队主要采用代谢组学、生态学、生物信息学、分子生物学等多种宏观与微观相结合的方法，从宿主代谢与菌群微生态交互作用的角度对胃肠道疾病、神经退行性疾病的菌-肠-脑机制进行研究。目前已发表多篇SCI论文，在肠道菌群、代谢组学数据分析策略等相关领域受到了广泛关注和认可。
专家二：国内知名⾼校教授，博⼠⽣导师，曾在海外从事微⽣态与营养健康相关研究10余年，主要涉及肠道炎症反应、⼤肠癌发病机制以及肌⾁和脂肪⼲细胞⽣理的分⼦机制的研究，拥有⽣物医学、分⼦⽣物学、细 胞⽣物学和⽣物化学等⽅⾯深厚的理论研究及实验操作经验。近年来在Journal of Clinical Investigation, Nucleic Acids Research, PNAS, Cell Metabolism, Gastroenterology 等国际权威期刊发表SCI学术论⽂31 篇，总影响因⼦~200，累计参与主持多项国⾃然⾯上⻘年基⾦及美国国⽴卫⽣研究院(NIH)资助的科学研究基⾦，申请发明专利4件，授权软件著作权1件。近年来在中国肠道⼤会、EMBL Conference、中华医学会等⾼⽔平会议进⾏微⽣物领域专题汇报，获得了业界的⼴泛关注和认可。
专家三：⻓年专注于临床⼯作与微⽣物研究结合⽅向，具有丰富的⼀线临床和⼤数据分析经验，熟练掌握微⽣物领域⾼通量测序数据分析平台的搭建及下游数据的深度挖掘。近2年来完成40余项微⽣物数据分析项⽬，参与发表微⽣物领域SCI⽂8篇及专利3项，作为数据分析⼈员参与多项国⾃然⾯上⻘年及省级项⽬。课程内容为全部原创，对此领域的科研思路以及最新研究动态熟悉掌握，尤其擅⻓于将⼀线临床⼯作与微⽣物研究相结合进⾏研究课题设计。
专家四：⻓期专注于⽣物信息学与化学信息学研究，研究⽅向包括基于NGS的微⽣物组学数据分析，⼈⼯智能技术在肠道微⽣物及药物筛选中应⽤，化学/⽣物/中药数据挖掘与可视化，开发多个⽣物信息数据分析平台。在国际权威杂志Bioinformatics, J. Chem. Theory Comput., J. Chem. Inf. Model.等发表⽂章28篇，主持国家、省级项⽬3项，申请发明专利1项，申请软件著作权5个。熟悉肠道菌群多组学数据分析的思路，对微⽣物多样性、宏基因组、代谢组学等⽅向有深刻了解。
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