路易斯酸/Br?nsted碱催化的羰基化合物α-位不对称胺化反应

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手性含氮化合物常通过羰基类化合物与偶氮化合物、亚硝基化合物和氧杂吖丙啶等化合物的加成反应来构建，根据亲核试剂是否预活化还可分为直接胺化和间接胺化两类。最近十几年随着有机双官能团小分子催化剂的蓬勃发展，手性碳氮键的构建也越来越多样化和高效化。虽然这些催化剂对高活性的α-羰基化合物具有很好的催化活性，但对于未活化的羰基化合物却表现出很低的催化活性。随后，Stephan等人开创了“受阻路易斯酸碱对”（Frustrated Lewis Pairs，FLPs）的概念，可是由于立体位阻原因，离子对结合的不是很牢固，到目前为止，FLPs催化的手性版本还仅局限于氢化或硅氢化反应。正是在这样一个背景下，来自美国波士顿学院的Masayuki Wasa博士等人发现了由强路易斯酸B(C₆F₅)₃和大位阻的碱PMP（1,2,2,6,6-五甲基哌啶）组成的FLPs类型催化剂，成功实现了未活化的羰基化合物和偶氮化合物的胺化反应（Scheme 1）。相关论文发表于J. Am. Chem. Soc.，第一作者为Wasa组博后、毕业于上海有机所的商明（Ming Shang）博士。

Scheme 1. 直接和间接胺化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先选择苯并环己酮1a和偶氮化合物2作为底物对条件进行了筛选。从结果可以看出只使用路易斯酸B(C₆F₅)₃或碱PMP作为催化剂，该反应都不能有效发生。只有酸碱同时存在时，才能顺利得到产物3。作者筛选了一系列的有机碱，PMP表现出最高的催化活性，以大于95%的产率得到目标产物。偶氮化合物的酯基取代基部分位阻越大，产率越低，当使用偶氮二叔丁酯作为氮源时，该反应不能顺利进行。最终的最佳反应条件是：B(C₆F₅)₃作酸，PMP作碱，甲苯作溶剂于22 ℃下反应（Table 1）。

Table 1. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者对底物普适性进行了考察，不管是直链酮、酯或酰胺还是环状酮、酯或酰胺都能顺利得到目标产物，产率最高可达98%。链状硫酯的产物3n产率稍低，只有35%（Table 2）。

Table 2. 底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者随后将目光转移到该反应的不对称催化上，作者从对底物2的活化模式得出双官能团有机催化剂对产物的手性控制更为有利（Scheme 2）。

Scheme 2. 活化模式。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者选择底物1a和2a对手性胺部分进行了筛选，从结果可以看出，单胺催化剂基本上没有手性选择性，而双胺催化剂呈现出较好的选择性。经过一系列筛选,有机小分子催化剂C9脱引而出，以97/3的er值得到产物3a。从筛选过程可以看出，该反应对温度有非常大的依赖性。温度太高或太低对产物的对映选择性都不利。最终最佳的反应条件是：B(C₆F₅)₃作酸，C9作碱，甲苯作溶剂于-46 ℃下反应24小时（Table 3）。

Table 3. 不对称版本的条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.