糖尿病患者的治疗进展 ：成就与策略

[ESC2008]糖尿病患者的治疗进展：成就与策略

作者：国际循环

·针对血糖的最新治疗措施没有达到预期的治疗效果，除了有助于改善亚临床微血管疾病之外，并没有有效的解决问题

·当前的治疗药物没有提供证据证明针对中度血糖升高的治疗措施对患者有益

·治疗与肥胖相关血糖升高的药物副反应存在顾虑

·证明长期药物治疗对患者有益的主要障碍是药政当局制定的药物专利期限短且常常不确定。只注重短期效益思维方式驱使药政当局倚重替代终点而不是实实在在的临床效益（治疗终点）

·要证明何种方法治疗糖尿病效果最佳需要进行长期的研究

2008年9月1日，星期一，德国慕尼黑: 在本次ESC慕尼黑年会上，来自HULL大学的John Cleland教授强调要证明何种方法治疗糖尿病效果最佳需要进行长期的研究。Cleland教授列举了最新的治疗措施，并表达了自己对治疗糖尿病药物副作用和疗效的顾虑。

治疗糖尿病患者

治疗措施应尽可能基于样本量大、时程长并以对患者有意义的指标为参数的研究结果。大家知道治疗高血压和高脂血症减缓微血管疾病的进展，减少与大血管疾病相关的血管事件的发生并改善糖尿病患者的预后。

相比之下，治疗高血糖的措施除了能够改善亚临床微血管疾病之外，并未有效解决上述几个问题。证明长期药物治疗对患者有益的主要障碍是药政当局制定的药物专利期限短且常常不确定。

只注重短期效益思维方式驱使药政当局倚重替代终点而不是实实在在的临床效益（治疗终点）。这就诱使药品厂商、科学家、临床医生以及患者相信控制血糖是一个重要的治疗目的而不仅仅是真正疗效的替代终点。延长药物专利期限是证明任何用于降低长期发病率及死亡率的治疗措施（不管是用于糖尿病、高血压抑或是高脂血症）均安全、有效的先决条件。另一个选择是将这些药物研究局限于已证实患有心血管疾病而相应事件发生率高的患者。

1型糖尿病

最初，糖尿病被认为是一种主要累及年轻人、常伴有体重减轻、糖尿、酮症酸中毒以及迅速出现致命性后果的胰岛素缺陷综合征。这一综合征需要胰岛素替代治疗，目前仍主要通过间断皮下注射使用。严格胰岛素控制治疗较不严格治疗更优越的证据并不充分。

最大的相关研究DCCT (n = 1441)报道，糖尿病酮症酸中毒或死亡的发生率并未降低，仅血管事件的发生数目略减少(随访17年后仅有21位患者的数量差异)，且仅对亚临床微血管疾病患者有益。这是项非盲研究，大家知道非盲研究容易导致效益估计过高。更激进的胰岛素治疗方案会导致体重显著增加，可能会抵消糖尿病控制改善所带来的心血管收益。胰岛素泵、吸入胰岛素及胰岛细胞移植是潜在的治疗措施，但仅为理论上的选择。要证明何种方法治疗糖尿病效果最佳有可能需要进行长期的研究。

2型糖尿病

随后，一个新的患者群体得到识别，这些患者有高胰岛素水平及高血糖症（胰岛素抵抗），主要为肥胖并伴有其他心血管疾病包括高血压及高脂血症的老年患者。在过去20年间，这一群体的数量显著增加，部分是由于老年人占总人口的比重增加，部分是由于肥胖人口的增多，部分是由于下调了用于糖尿病诊断的血糖阈值。这种类型的糖尿病并不是一个真正意义上的疾病，而是人群发展的终点之一。血糖水平类似于血压及心率，呈连续分布，三者均有理想的正常范围。低于正常范围或显著升高导致急性疾病；中度升高则引起远期不良后果。

试图通过药物使患者的（血糖）水平安全有效地恢复正常是一个大胆的设想。根据治疗其他疾病的经验，大家知道这个设想不再站得住脚。不幸的是，没有证据表明治疗中度高血糖对患者有益，也没有证据表明治疗肥胖相关的高血糖比治疗肥胖本身更安全。

尽管糖尿病的微血管并发症是一个棘手的问题，很少有糖尿病老年患者有足够长的寿命得此病。例如，一项在411位患者中利用低强度疗法（维持空腹血糖在15mmol/L以下）进行的随访时间为10年的UKPDS-34研究中，有不到5%的患者在10年随访期内出现了微血管并发症且多数为无症状性。即使在血压及血脂控制欠佳的情况下，心肌梗死或中风在这类一级预防人群中的发生率每年不超过1%。罕见显著视力减退、需要血透的情况或难治的神经病变。另一方面，糖尿病若伴有经确诊的血管疾病，则预示着血管事件发生率高，若伴有心室衰竭，则死亡率高。

口服降糖药物

双胍类降糖药（二甲双胍）及硫脲类降糖药（如：氯磺丙脲、格列齐特及格列本脲）是应用了几十年的两大类降糖药物。二甲双胍能够抑制葡萄糖在肝脏的合成(与其主要效应相关)并增加外周组织对葡萄糖的摄取（对胰岛素的敏感性）。有更多证据表明这一降糖药治疗效果优于其它种类降糖药物，但证据仍欠充分。硫脲类降糖药物增加胰腺胰岛素的分泌。无证据表明这一类降糖药物能够减少微血管或大血管并发症，这类药物反而能够引起肥胖。

新药

噻唑烷二酮类降糖药(如吡格列酮、罗格列酮)。

这类降糖药物增加外周组织对葡萄糖的摄取（对胰岛素的敏感性）。它们尤其能够降低HbA1c水平，比安慰剂组水平下降0.5-2%。有两个大的相关研究报道及几个荟萃分析。总的来说，这些研究结果提示此类药物对糖尿病患者临床相关的指标效果欠佳或根本没有效果。然而这类药物可以引起液体潴留，可能会导致外周组织水肿和/或肺水肿。一项吡格列酮试验 (PROACTIVE) 虽然的确显示了该药物的临床效果，但对超过5000位患者的3年随访结果显示治疗组和对照组间仅有9例死亡的差异。

α糖苷酶抑制剂(阿卡波糖和米格列醇)

这类降糖药物延缓复合碳水化合物并降低0.5至1.0%的HbA1c水平。没有充分的试验表明此类药物可以改善病情。

格列奈类 (瑞格列奈， 那格列奈)

这一类降糖药物增加胰岛素在血糖刺激下的释放，因此与正常生理环境相似。此类药物降低HbA1c水平，与安慰剂组相比下降0.5-2%。此类药物可与二甲双胍合用，但不推荐与硫脲类合用，因后者同样刺激胰岛素释放。这些都是短效类降糖药物，故需在饭前服用。

肽基肽酶-IV (DDP-IV) 抑制剂 (西达列汀， 维达列汀)

这一类降糖药物阻断肠促胰岛素（如GLP-1，见下），而增加胰岛素在血糖刺激下的释放，可能会改善胰岛细胞的数量和功能，并改善外周组织对葡萄糖的摄取。此类药物可以降低HbA1c水平，（与安慰剂组比较）下降约1%，并降低体重1-2kg。然而没有证据表明这些作用有临床效益。

新的皮下使用药物

胰高血糖素样多肽(促胰高血糖素)类似物 (GLP-1) (依克那肽， 利拉鲁肽)。

正常人进食后胰岛素反应性升高，GLP-1亦随之升高。这类促胰高血糖素类似物可用于促进2型糖尿病患者内源性胰岛素的分泌。此类药物还能延缓胃排空，可能增加β细胞（分泌胰岛素）数目，增加外周组织对葡萄糖的摄取。治疗2年后可致体重减轻达4-5kg。可以降低HbA1c水平约1%。没有证据表明这些作用有临床效益。

糊精类似物

胰岛素与一种名为糊精的多肽共分泌，糊精通过延缓胃排空、降低葡萄糖在肝脏的合成而延缓餐后血糖骤升。与胰岛素不同，糊精抑制食欲而导致体重减轻。不幸的是糊精在动物模型中可以产生一种名为淀粉状蛋白的毒性物质。因此，开发了一种不引起此毒性作用的糊精合成类似物普兰林肽，这种药物或许可以与胰岛素共同注射。研究表明该药物可导致HbA1c 下降0.5-1.0%，体重减轻1-2kg。没有证据表明这种药物对长期治疗患者有效或真正安全。

结果见下表：抗糖尿病治疗的大型研究（粗体字表示治疗组间差别显著）NR：未报告；阴影框表示明显有害；粗体数字表示效果明显；如果数据没给出，则用粗年率表示。

研究

人群

背景治疗

干预

患者数

持续时间

平均

严重病变

中风

心梗

死亡

(年)

HbA1c值

视网膜

肾脏

神经

年率

DCCT

I型

饮食

不严格

730

6.5

9.1

2.4%

0.1%

0.1%

0.5%

0.1%

1993

原发

加强

711

7.4

1.1%

<0.1%

<0.1%

0.3%

0.1%

UKPDS 33 1998

II型

原发

饮食

传统

加强

1，138 2，729

10

7.9 7.0

0.4% 0.3%

0.1% 0.1%

0.5% 0.6%

1.7%

1.5%

1.9%

1.8%

UKPDS 34

II型

饮食

饮食

411

10

8.2

0.3%

0.1%

0.6%

1.8%

2.1%

1998

原发

二甲双胍

342

7.4

0.3%

0.1%

0.3%

1.1%

1.4%

ACTION

II型

饮食

不严格

5，123

3.5

7.5%

0.4%

1.1

1.1%

加强

5，128

6.4%

0.4%

1.5% !

1.4% !

ADVANCE

II 型

继发

传统

传统

加强(格列齐特)

5，569 5，571

5

7.3% 6.5%

1.2% 1.2%

1.0% 0.8%

8% 8%

0.8%

0.8%

1.2%

1.1%

1.8%

1.5%

PROACTIVE

II型

继发

口服药物和胰岛素

安慰剂

吡格列酮

2，633 2，605

3.0

7.6

7.0

NR

无效果

NR

1.5%

1.2%

2.0%

1.7%

2.4%

2.3%

RECORD

II型

二甲双胍或

安慰剂

2，227

3.8

NR

NR

NR

NR

0.5%

1.0%

原发

磺脲

罗格列酮

2，220

0.6%

1.0%