3徐运

《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第4期

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缺血性卒中急性期个体化治疗的现状和 未来
张馨，林永娟，徐运（南京大学医学院附属鼓楼医院　神经内科，南京　210008）

脑卒中居于全球疾病死亡率第三位，致残率 第一位，其中缺血性卒中占70%～80%。虽然国 内外均有规范化治疗指南，但由于脑卒中复杂的 发病机制以及个体差异，临床疗效并不满意，提 示在规范化治疗基础上需要实施个体化治疗。起 病2周内为缺血性卒中急性期，其特异性治疗主要 为溶栓、抗血小板治疗（脑栓塞的患者需要抗凝 治疗，但部分具有抗凝禁忌患者还需抗血小板治 疗）、脑保护、康复以及二级预防等。急性期有 效的治疗与卒中预后、复发密切相关，本文对缺 血性卒中急性期主要环节个体化治疗的现状以及 今后的方向作一综述。 1　溶栓和血管内治疗 动脉粥样硬化脑梗死和脑栓塞均需要溶栓， 目的是尽快恢复血流，这是目前国际公认的急性 期治疗惟一有效的方法。静脉溶栓对大脑中动脉 远端血管再通率达到44%，近端血管再通率约为 26%～40%，颅内颈动脉再通率为7%～10%，总体 再通率为34%～65% ，其技术简单，适用于任何 一级医院。但由于时间窗的限制（4.5小时），世 界平均得到溶栓的患者只有1%～2%，美国可达到 8%
[21] [1]

网络系统（电话或电视）指导乡村医院在当地静 脉溶栓，溶栓率提高到8%～10%，在多模CT或磁 共振成像（MRI）指导下，可将静脉溶栓时间窗 延长到6小时[3,4]。 颅内出血是影响溶栓预后的主要原因之一。 年龄、溶栓药物剂量、高血压是导致出血风险增 加的主要因素。≥70岁的患者溶栓后症状性颅内 出血的风险显著增高（＞7%） [5] ，日本研究提 示：rt-PA 0.6 mg/kg与0.9 mg/kg（国际通用计量） 相比，具有相当的临床疗效，并能降低症状性颅 内出血的风险[6]，多高的血压为适合静脉溶栓实际 上一直没有标准，虽然指南提出收缩压（SBP） ≤180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒张压 （DBP）≤110 mm Hg即可以溶栓。一项国际中风 研究发现[22]，临床缺血性卒中（N=17 938）急性 期25%患者血压≥180 mm Hg，由于血压问题而影 响了溶栓治疗。也有研究发现，溶栓前快速降血 压，加重半暗带的缺血。然而，SITS-ISTR研究提 示[22]，SBP比基础血压提高20 mm Hg是溶栓颅内 出血的独立危险因素，可高达17%，提示溶栓前需 要快速降血压，但血压的值具有个体化。 动脉溶栓时间窗为6小时，其溶栓药物直接接 触栓子，将闭塞血管再通率提高到65%[7]，且用药 剂量小而全身性出血风险降低。但动脉溶栓对大 动脉近端有效，需要专门培训的医师以及设备， 所以只能在二级以上的医院方能开展。近年来， 国内外开始启动动脉内直接取栓治疗（机械碎栓 或机械取栓），血管再通率可达60%～80%，高于

。最近的中国国家卒中登记（China National

Stroke Registry，CNSR）研究统计表明我国只有 1.6%的患者接受了静脉重组组织型纤溶酶原激活 剂（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）溶栓治疗 。德国、美国等国家采用远程会诊
[2]

通讯作者：徐运　E-mail：[e-mail]

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动静脉溶栓，死亡率、操作并发症显著下降 [8] ， 时间窗可延至发病后8小时或者更长时间，出血并 发症低。部分患者由于原先的血管狭窄及取栓不 完全，仍随时有血栓再次形成及再闭塞可能，此 时，支架置入可更快地重建血流，结合球囊扩张 可治疗狭窄，减少血管再闭塞，同时减轻闭塞段 血管内皮细胞的损害。时间窗也为8小时，球囊 血管成形＋支架置入术及自膨式支架置入术后血 管部分或完全再通率可超过90%[心肌梗死溶栓试 验（TIMI）血流分级2～3级] 。由此可见，血管 内治疗在超越先前静脉溶栓的基础上，由于血液 灌注的及时恢复，且溶栓治疗、机械取栓以及急 诊支架置入的联合应用，有望能够延长治疗时间 窗、显著提高血管再通率、降低死亡率以及改善 临床预后，但适应证主要为大血管闭塞及狭窄， 且对医师技术及设备具有较高要求。 以上研究提示，溶栓和血管内治疗均应在规 范化基础上实施个体化治疗方案：①建立静脉溶 栓、血管内治疗（包括动脉溶栓、机械碎栓或机 械取栓、球囊血管成形＋支架置入术及自膨式支 架置入术）的分层处理、入组和排除标准、治疗 方案等；②rt-PA静脉溶栓的剂量，尤其对高龄患 者采用0.6 mg/kg还是0.9 mg/kg、血压在溶栓前如 何控制，以及最佳水平；③建立多模式CT指导下 扩大时间窗的静脉溶栓。 2　抗血小板药物治疗 不管是否溶栓，所有动脉粥样硬化脑梗死患 者急性期和一、二级预防，以及部分脑栓塞的患 者（不适宜抗凝治疗者）均需要抗血小板治疗。 氯吡格雷和阿司匹林是目前临床上最为广泛应用 的抗血小板药物。但患者对抗血小板药物（氯吡 咯雷或阿司匹林）具有个体差异，约5%～45%的 患者服用阿司匹林无效，4%～30%的患者服用氯 吡格雷无效，直接影响抗血小板治疗的疗效和卒 中预后，增加药物导致的不良反应，加重患者经 济负担 。 阿司匹林疗效与基因多态性（包括糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa受体、胶原受体、TXA2受体、ADP受体、 COX、TXA2等）、阿司匹林生物利用度减低等有
[10] [9]

关。阿司匹林抵抗的患者出现心脑血管事件的概 率比无抵抗者高20%～30%[11]。 氯吡格雷是一种前体药物，口服后经代谢 为 2 - 氧 氯 吡 格 雷 ， 与 血 小 板 膜 表 面 的 P 2 Y 12受 体结合，发挥抗血小板作用。氯吡格雷抵抗机 制涉及多个方面，其中CYP3A4及CYP2C19、 P2Y 12 、ABCB1基因多态性在血小板对氯吡格雷 反应中扮演重要角色。P2Y 12 H2单倍体携带者、 CYP3A4低活性者、ABCB1基因变异易于发生动 脉粥样硬化性疾病，并且对氯吡格雷的治疗效应 降低。EXCELSIOR等研究及多项荟萃分析均表 明CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*4基因 携带者对氯吡格雷反应差，其心血管事件不 良 预后、支架内再栓塞、缺血事件再发率较正常升 高16%～20% [12] ；2010年5月，美国食品和药物 管理局（FDA）已宣布在氯吡格雷（波立维） 的用药过程中需要考虑到个体差异性，推荐检测 CYP2C19基因型协助临床医生选择药物及调整 剂量 [13]。另有文献报道 [14]，质子泵抑制剂、通过 CYP3A4代谢的他汀类药物可影响氯吡格雷药物疗 效，同时服用质子泵抑制剂及氯吡格雷的患者血 管事件的发生率及死亡率较单用氯吡格雷患者高 1.2倍；阿托伐他汀及辛伐他汀可降低氯吡格雷的 抗血小板聚集作用，部分患者表现为对氯吡格雷 治疗无反应。 目前常用的评价抗血小板治疗效果的方法很 多，美国心脏协会于2009年结束的POPULAR研究 是第一项对多种血小板功能检测方法进行比较的 研究，结果表明，主要包括血小板聚集试验（透 光率集合度测定法），床边快速检测法（Verify Now P2Y12法）及platelet works法可用于患者临床 转归预测。血小板聚集试验是目前最常用的检测 抗血小板药物疗效的方法，目前采用花生四烯酸 诱导的血小板聚集试验反映阿司匹林的疗效，采 用ADP诱导的血小板聚集试验反映氯吡格雷的疗 效，将治疗前后血小板聚集降低率小于20%定义为 抗血小板药物治疗无效。 Gum等进一步采用血小板聚集试验评估死 亡、心肌梗死或脑卒中的发生率与阿司匹林抵

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抗的关系，发现阿司匹林抵抗者出现心脑血 管 事件的概率比无抵抗者明显增高（24%︰10%， P=0.03）。Platelet works法须在血液涂片后10分钟 内进行，而Verify Now P2Y12法操作更简易，适宜 在床边检测。除此之外，还可采用放射免疫法或 酶联免疫法检测血清TXB2或尿11-DH-TXB2，这 两种物质已经用于评估阿司匹林反应和预测阿司 匹林治疗后患者的预后。 目前尚缺乏标准的选择抗血小板药物个体 化治疗的药物基因组学以及检查血小板功能的指 标，虽然有相关报道，还有待于大量的循证 支 持。 3　缺血性卒中脑保护的个体化治疗 大面积脑梗死（梗死灶一叶或一叶以上，梗 死直径＞5 cm，占脑梗死10%～15%）又称恶性脑 梗死[15]，其死亡率高达35%～40%。在卒中后脑损 伤的病理改变中，氧化应激是缺血性脑损伤超早 期病理变化的代表，炎性反应覆盖缺血性脑损伤 的整个病理过程，炎症变化与临床脑水肿程度一 致，有研究提出
[16]

或直径＜5 cm）和重型（大面积梗死，梗死灶超 过一叶或直径≥5 cm） [15]。临床大面积脑梗死的 预后差，多死于恶性脑水肿。临床有必要通过影 像对缺血性卒中进行分层（轻型和重型），利用 目前临床已有的脑保护剂，设计个体化脑保护治 疗方案，降低死亡率和致残率。 4　规范化基础上个体化方案的远程网络化 我国是一个拥有10亿多人口的大国，我国 的医疗方针是常见病、多发病的医疗由二级医院 以下的医疗机构承担，三级医院应承担疑难、危 重病的诊疗工作以及指导下级医院的诊疗工作。 目前国际的趋势为远程网络医疗模式 [20]，可以通 过电话或视频联系，直接指导下级医院的医疗工 作，目前我国这项工作处于滞后状态。未来，各 级医院将越来越重视该系统的建设和完善，将卒 中规范化临床路径、个体化治疗方案以及一级和 二级预防措施进行推广，并应用到社区和农村。
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，抗炎治疗的重要性不亚于溶

栓。目前国际已有多种治疗缺血性卒中的抗炎药 物进入二期临床研究，其中一类为去乙酰化酶抑 制剂。我们的前期研究和文献报道均证明去乙酰 化酶抑制剂能够抑制小鼠脑缺血后脑组织的炎性 反应，保护缺血性脑损伤
[17]

。临床已广泛应用于

抗癫痫的药物－丙戊酸钠为去乙酰化酶抑制剂。 丙戊酸钠治疗脑缺血性小鼠有效，但临床尚缺乏 证据。同时，我们对我国2011年指南推荐的缺血 性脑保护药物尤瑞克林（人尿激肽原酶）也进行 了一些基础和临床研究，发现其能够抑制不同时间 窗的炎性反应，同时明显改善卒中后脑的灌注[18,19]。 目前国际尚无公认的脑保护剂，对于恶性脑梗死 缺乏有效的治疗手段。中国和日本指南推荐依达 拉奉（抗氧化剂）为脑保护剂。国际研究趋势， 希望研究多靶点的脑保护药物，能够扩大溶栓的 时间窗，也能抑制缺血再灌注后一系列的病理反 应，改善脑灌注。 大面积脑梗死的定义比较模糊。有学者提出 根据CT将缺血性卒中分为轻型（梗死灶在一叶内

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·信息窗·
中国心血管医师现况调查
2011年，由国家医学考试中心与中国医师协会组织进行了全国心血管内科医师基本情况调查。全国 31个省市二级及二级以上综合医院和心血管专科医院成人心血管相关专业的25 240名医师参与了此调 查。参与调查的医师平均年龄为38岁，男性占58.5%，平均执业时间为12年，高级职称者占40.4%，具有 硕士研究生及以上学历的占33.3%，其中从事冠脉介入治疗的比例为25.9%，而具有冠脉介入资质的仅占 10.2%。这是3月3日在第十五届全国介入心脏病学论坛上霍勇教授发布的，调查分析还发现各地区间心血 管医师的人数、学历水平、培训经历存在一定差异。如何提高我国心血管学科的普遍水平，是管理部门 非常关注的问题。 据了解，中国心血管医师面临着前所未有的发展机遇与严峻挑战。我国疾病谱中心脑血管疾病占据发 病率与病死率首位，并且呈现明显递增趋势，有可能在未来20年内出现“井喷”现象，要提高中国心脑 血管疾病的防治水平，就需要充分发挥心血管学科专业的作用。而心血管学科发展除了掌握技术并应用 于临床外，建立完善的体系也非常重要，技术要镶嵌于体系中，即所谓的“硬技术，软着陆”。 此次调查对象包括从业于二级（含二级）以上综合医院和心血管专科医院、具有有效的临床执业医 师资格、目前从事成人心血管疾病诊疗工作，具体科室不限。以调查问卷形式进行，问卷由医师基本信 息、工作情况、学术背景和专业技能四部分组成。