长孙无忌的先祖，出自北魏皇族拓跋氏，因有殊功，改姓长孙氏。长孙氏是北魏以来的士族高门，属于军事贵族。但长孙无忌本人，在军事方面虽有一定谋略，但并不善于统兵打仗，用唐太宗的话说：“聪明鉴悟，雅有武略”，“总兵打仗，非其所长”。这种情况与他早年经历有关。长孙无忌的父亲去世较早，他与妹妹一同在舅父高士廉家中长大。高士廉本人“少有器局，颇涉文史”，很有才华和名望。在这样一个文化素养高的家庭中，长孙氏兄妹受到很好的文化教育。无忌“好学，该博文史”，妹妹长孙氏也是“少好读书，造次必循礼则”。高士廉识人很有慧眼，早在李渊父子太原起兵之前，就发现李世民是个非常之人，把长孙无忌的妹妹长孙氏聘与李世民，后来李世民做皇帝，册封长孙氏为皇后。长孙无忌的年龄与李世民相仿，二人从小交往友善，妹妹嫁给李世民后，两人关系更加亲密。

玄武门事变

从李渊父子晋阳起兵叛隋，到建立唐朝，再到统一天下，长孙无忌一直追随李世民东征西讨，但却没有什么显赫之功。他在政治舞台上显露头角，是在玄武门事变中。唐朝建立后，李渊集团发生分裂，最突出的矛盾是太子李建成和秦王李世民之间争夺皇位继承权。李世民的才能、威望和接踵而至的显赫军功，不仅使其本人产生了觊觎皇位的野心，也引起太子李建成的忌妒和不安。开始是李建成想对李世民下毒手，但没成功。李世民问秦王府的僚属们：“阽危之兆，其迹已见，将若之何？”房玄龄对长孙无忌说：“今嫌隙已成，一旦祸机窃发，岂惟府朝涂地，乃实社稷之忧，莫若劝王行周公之事，以安国家。存亡之机，间不容发，正在今日。”长孙无忌说：“吾怀此久已，不敢发口，今吾子所言，正合吾心，谨当白之。”于是，房玄龄、杜如晦、长孙无忌同劝李世民先发制人，认为只有如此才能转危为安。
此时太子李建成与齐王李元吉也在加紧活动，用重金收买李世民部将尉迟敬德，遭拒绝后，又对李世民行刺，仍未得逞。李建成对李元吉说：“秦府智略之士，可惮者独房玄龄、杜如晦耳。”于是，向李渊谗毁二人，将之逐出秦王府。这样李世民最为心腹之人只有长孙无忌仍在府中。长孙无忌坚决支持房玄龄政变的动议，与舅父高士廉和秦王部将侯君集、尉迟敬德等人日夜劝李世民诛杀太子与齐王。李世民仍犹豫不决，与灵州都督李靖商议，征求行军总管李世绩的意见，二人都表示不愿意干。正在此时，突厥南下侵犯，按惯例应由李世民督军抵御，但此次在李建成的推荐下，由李元吉代李世民督军北征，并调秦王府将领尉迟敬德等同行。他们的目的很明显，想借机抽空秦王府的精兵猛将，并计划在为李元吉饯行时杀掉李世民。李世民得知，立即与长孙无忌等商量，又派长孙无忌秘密召回房玄龄、杜如晦，共同谋划了玄武门兵变。六月四日，李世民亲率长孙无忌等十人，在玄武门成功地伏杀了李建成、李元吉。

太子废立

武德九年十月癸亥，唐太宗立嫡长子李承乾为皇太子。按理来说储位既定，嫡庶已分，在李承乾深得唐太宗的喜爱、贞观九年唐高祖驾崩后又代父监国且“颇识大体”的情况下，其余的皇子不应再对储位产生什么想法。然而，与承乾一母同胞的弟弟李泰同样自幼深受父亲的喜爱，又因为极富文才主编了《括地志》而屡屡受到父亲的褒奖与赏赐。如此盛宠之下，李泰对太子之位起了本不应有的心思，在李承乾试图谋反事败后，更是得到了父亲“面许立为太子”的承诺。不过很快褚遂良便将李泰杀子传弟的谎言揭穿，并对唐太宗指出太子之争的根本原因就在于“陛下昔立承乾为太子，而复宠爱魏王，礼数或有逾于承乾者，良由嫡庶不分，所以至此”，还说陛下若要立魏王为太子，那么一定要把晋王李治安置到别处去，这样才能保证这三兄弟的安全。
储位之争的最后没有赢家。唐太宗为自己最心爱的两个儿子伤透了心，却仍然想方设法保住了承乾的性命只将他废为庶人，在将李泰贬为东莱郡王后不到四年的时间又重新进封为濮王，只是这太子之位究竟给谁才能不枉费自己的这一番心思呢？而在这场争储风波的开始，长孙无忌都袖手旁观，未曾卷进风波之中，直到李泰说出了“杀子传弟”后，才站到了李治这边。褚遂良就曾在给李治的上表中说过，直到唐太宗决定立李治为太子后，长孙无忌这才表明了支持的态度。

唐太宗之所以选择李治，其实是有着强烈的个人感情因素在内的。李承乾，李泰，李治皆为长孙皇后所生，太宗深爱发妻长孙皇后，对嫡出子女宠爱非常，对皇后家族也照顾有加。长孙皇后去世后，李世民更是对其所生的七个子女宠溺至极，所以在承乾和李泰已然成仇的情况下，果断选择了年幼但性格温和的李治，为的就是要保全自己心爱的三个儿子。
李治这个太子最终是由李世民决定的，然而却有人认为长孙无忌之所以赞同李治上位是为了自己的野心，是为了以后好控制李治。但是李治继位之后到长孙无忌被流放之前，长孙无忌从未染指军权，更没有逼迫李治做任何事，相反，长孙无忌曾经劝李治要从谏如流，对学士更是礼遇有加，不以自己爵位高而压人。
而长孙无忌当时会同意立李治的原因无非两个：一来是李泰杀子传弟的说法被褚遂良揭穿；二来长孙无忌看准了李世民想保全三个嫡子的心思。唐太宗曾对大臣们说：“泰立，承乾、晋王皆不存；晋王立，泰共承乾可无恙也。”又根据《册府元龟》记载，李泰去威胁李治是因为“泰数知太宗爱晋王，因谓之曰：‘汝善於元昌，今败，得无有忧色’？晋王忧之，见於颜色。太宗怪而屡问，方言其故。太宗慨然，有悔立泰之言矣”。何况正是为了让长孙无忌、房玄龄、李靖这些大臣不能再有任何质疑的机会，李世民不惜“自投于床，抽佩刀欲自刺”，被拦住后只说一句“我欲立晋王”——面对此情此景，还有哪个大臣敢说不的？长孙无忌自然也不例外，于是答道：“谨奉诏。如果有异议，我请求斩杀。
更为可笑的是有种观念认为是长孙无忌挟持李世民立了李治，大唐皇帝天可汗李世民居然成了长孙无忌的傀儡，这种观点荒唐可笑之处就在于贞观时期的长孙无忌权利都是李世民给的，且永徽时期的长孙无忌同样没有军权，李治想要罢免自己的舅舅只一张诏书就办到了，更别说贞观年间既无兵权又无实权的长孙无忌，能拿什么来威胁李世民？
长孙无忌一生都尽忠于大唐，却因为武则天的上台而被后人诟病，而现代有些人更是用心险恶，妄想将他一生的功绩抹杀。
在立了李治大半年后，李世民突然担心起这个由自己捧在手心溺爱着长大的儿子日后能否在自己走后撑起大唐的江山？忧虑的想法一开头，自然就要往下想，如果他撑不起，那么又该选谁呢？这时唐太宗定将几个年长的儿子在心中掂量了一遍。当时李承乾被废，李泰夺嫡被贬，李宽、李祐已死，李愔、李恽的品行之差唐太宗心知肚明，李贞跟李治差不多大，唯一适合的人选只有年长李治9岁的李恪。

李世民一旦冒出了想法，以他的急性子来说必然要向人吐露，于是就找来关系极为亲密的长孙无忌单独商量，然而他对立李恪只是处在一时兴起的阶段，而不是深思熟虑的结果，否则怎么说也要拿到朝上廷议或从此培养支持李恪的势力，而不是去找最不可能支持李恪的长孙无忌商量，更不可能被长孙无忌的一席话就此说服，并且从此再不转此念，甚至欲立李恪未果后没过几天，李世民就兴致勃勃的跑去东宫参加李治庶子李忠的出生宴，在宴会上高兴地邀请太子、大臣们与他一起“酒酣起舞”“尽日而罢”，之后还一反皇孙只能封郡王的制度，破例将李忠册封为亲王——完全将李恪的事情抛之脑后。
李世民没有将想法付诸行动与私爱李治有很大关系，根据史书记载，长孙皇后去世后，李治与妹妹晋阳公主李明达一起被唐太宗带在身边亲自抚养长大，一直到立为太子都没有离开过父亲身边出宫单独居住过，甚至在立为太子后，都不让李治在东宫居住。
褚遂良与刘洎曾两度进谏，要求放太子回东宫，进谏的理由也是不可过于溺爱太子。后来唐太宗出巡灵州的时候，想带李治一起去而不是将他留下来监国，结果被张行成批评道：“与其出陪私爱，曷若俯从公道？”
唐太宗对李治可以说是自幼万般呵护宠爱，而李恪最迟贞观7年就去封地之国了，根据当时皇子们的封地等各种待遇来分析，李恪可以说是唐太宗所有庶子中待遇最差的一个——不过是在打猎时踩坏了庄稼，就招来了罢免都督一职外加削户300的严厉处罚，还因为和乳母的儿子赌了博，又再次被罢职和削户300，一共削去了600户。（当时亲王实封只有800户），甚至被唐太宗比作汉武帝之子燕王旦。这与被唐太宗亲自抚养百般溺爱着长大的李治相比，完全就是天壤之别。
永徽四年李治即位后，为了震慑宗室中那群辈分高而又蠢蠢欲动的皇叔皇兄，特地挑了两个大头出来杀鸡儆猴：一个是唐高祖李渊的庶长子李元景，一个是唐太宗李世民的庶长子李恪。
李元景死有余辜，因为高阳公主等人试图谋反就是为了拥立他登基；而李恪可以算得上是被无辜牵连的，因为李恪既不是被拥立的对象，也没有参与谋反。只不过因为李恪身为唐太宗的庶长子，这样的辈分在宗室中仅次于皇叔李元景，这才被牵连进谋反案中。
虽然有人因此认为想要除掉李元景、李恪的是长孙无忌，而不是李治，但事实上通观整件事的始末，就可以知道李治才是真正的主使者。《册府元龟》上就记载了这样一个细节，李治曾召见房遗爱，并问他：“你身为皇亲国戚，为什么要谋反？”房遗爱则回答道：“我的行为罪该万死，但请陛下看在我告发了吴王李恪的份上饶恕我一命。”李治闻言便直接回了一句：“你现在才告发李恪，不是太晚了吗？”
甚至就在李恪等人被赐死后没过几天，李治就在观德殿里将这帮谋逆之人的财物分成五垛陈列出来，令诸位亲王大臣们举行射礼，然后又将新空出来的司徒、司空的头衔分别封给了徐王李元礼（李元景、李恪死后宗室中辈分最高者）与功臣李绩，以此给宗室立威。

辅佐高宗

唐高宗继位，拜无忌太尉同中书门下三品，兼扬州都督，主持朝政。在这期间他又主持修撰了《 唐律巯议》三十卷，系统疏证诠解《唐律》的各项条文。这部法典不但对完善唐朝法规起了重要作用，而且也是中国现存的一部最完整的古代法典。

永徽元年（650年），唐高宗立妃王氏为皇后，但王皇后无子无宠，萧淑妃不但生有一子，而且天资聪慧，深得高宗喜爱，为此，王皇后十分憎恨萧淑妃。高宗为太子时，太宗卧病，太子入侍，结识了太宗的才人武氏（武则天），很喜欢她。太宗去世后，武才人随众宫女到感业寺做了尼姑，太宗祭日时，高宗去感业寺行香，遇到了武氏，二人相对而泣。王皇后闻知此事，暗中让武氏蓄发，劝高宗将其纳入后宫，想用武氏离间萧淑妃之宠。不久，武氏便备受宠幸，被封为昭仪，又为高宗生下一子，王皇后与萧淑妃同时失宠。武则天并不以昭仪之位为满足，还想当皇后，不惜掐死自己刚生下的女儿，以嫁祸于王皇后，迫使高宗要废王皇后，立自己为后。高宗要废王立武，在朝中引起轩然大波；以长孙无忌、褚遂良为代表的元老重臣们极力反对，以许敬宗、李义府为代表的一批臣僚则全力拥护，在元老重臣中只有李绩一人称病而不表态，经高宗再次询问，则以“此陛下家事，何必更问外人”的回答，给了实际上的支持。但长孙无忌是高宗的舅父，太宗顾托掌权之臣，所以，他的意见特别重要，开始，武则天幻想争取长孙无忌的同意和支持，但使尽种种伎俩拉拢，均遭严词拒绝，这才丢掉争取元老重臣支持的想法，下决心与这些“老朽”进行一场生死的搏斗。永徽六年（655年），唐高宗终于不顾大臣们的冒死极谏，诏废王皇后和萧淑妃，册立武则天为皇后。因谏净，褚遂良等人被远贬蛮荒，武则天最忌恨长孙无忌，但他不同于褚遂良等，不但是佐命元勋，更是高宗的元舅，要将之搞垮，需要时机。显庆四年（659年），在武则天的授意下，由许敬宗费尽心机，把长孙无忌编织进一桩朋党案，进行恶毒陷害。许敬宗借处理太子洗马韦季方和监察御史李巢朋党案之机，诬奏韦季方与长孙元忌构陷忠臣近戚，要使权归无忌，伺机谋反。唐高宗先是吃惊不信，继而伤心怀疑，命许敬宗再察，然后面对许敬宗足未出户编造的关于韦季方交待与长孙无忌谋反的供词，哭泣道：“舅若果尔，朕决不忍杀之，天下将谓朕何，后世将谓朕何！”许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，天下以为明主之例，宽慰高宗，又引“当断不断，反受其乱”的古训，催促其下决心。唐高宗竟然不与长孙无忌对质（或者他需要不进行对质），就下诏削去了长孙无忌的太尉官职和封邑，流徙黔州，但准许按一品官供给饮食，算是对元舅的照顾，长孙无忌的儿子及宗族全被株连，或流或杀。三个月后，高宗又令许敬宗等人复合此案，许敬宗派大理寺袁公瑜前往黔州，逼迫长孙无忌自杀。