(2)四逆散方证研究

 谷松

四逆散是《伤寒论》中记载的经方，后世在此基础上又创立了许多名方，其临床应用范围逐渐扩大。但该方证的六经病位、病因病机、主证，该方的功效、组方等方面，后世医家在认识上的分歧颇大，见仁见智，各执一端。笔者对历代医家在理论方面的论述做以梳理，对临床实践中的应用做以回顾，对现代实验研究做以总结，以期对四逆散方证能有个全面的了解，为今后的研究打下基础、拓宽思路。

1 四逆散方证理论研究

1.1 四逆散方证的来源 
《伤寒论》（宋本）原文第318条：少阴病四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之。四逆散方：甘草（炙）枳实（破，水渍，炙干） 柴胡芍药。上四味，各十分，捣筛，白饮和，服方寸匕，日三服。咳者，加五味子、干姜各五分，并主下利。悸者，加桂枝五分。小便不利者，加茯苓五分。腹中痛者，加附子一枚，炮令坼。泄利下重者，先以水五升，煮薤白三升，煮取三升，去滓，以散三方寸匕，内汤中，煮取一升半，分温再服。

1.2 四逆散方证的研究
1.2.1四逆散证的六经病位
病在少阴：钱潢云：“此所谓少阴病者，即前所谓脉微细、但欲寐之少阴病”。柯琴：“四逆皆少阴枢机无主，升降不利所致”。成无己、吴昆等亦认为病属少阴。
病在厥阴：沈明宗认为“此方原系治厥阴热厥主方，后人不识其旨，湮没已久，今表出之”。《伤寒论选读》（四版教材）将四逆散列入厥阴病篇而治气郁证。
病在少阳：近代名医陆渊雷认为“其病盖少阳之类证，绝非少阴”。《医方发挥》引《伤寒杂病论义疏》观点：“少阳病气上逆，今胁下痛甚则呕逆，此肝胆不降也，柴胡、芍药、枳实、甘草汤主之”。
1.2.2 四逆散证的病因病机
热邪为患：成无己云：“伤寒邪在三阳，则手足必热；传到太阴，手足自温；至少阴则邪热渐深，故四肢逆而不温也”。方有执赞同成氏的传经之说，认为“人之四肢，温和为顺，故以不温和为逆，但不温和而未至于厥冷，则热犹为未入深也”。喻嘉言更明确提出“传经热邪至于手足，四逆最当辨悉，若见咳利种种之证，其为热证无疑矣”。高学山谓“盖手足为阳气之充，胃中真阳为热邪所伤，于是阴阳格拒于胃，而阳气不充于四末，故四逆也。与厥阴厥宜下之之热厥颇同”。吴坤安云“此阳经热邪扰于阴分而厥也。盖四逆有寒热之分，胃阳不敷于四肢为寒厥，阳邪内扰于阴分为热厥。寒则下利清谷，热则泄利下重”。持“热厥”观点的还有柯琴、徐大椿、程知、吴谦、许宏、王晋三等医家。但尤在泾大胆地对热厥之说提出了质疑，指出：“此非热厥。……旧谓此为治热深发厥之药，非是。夫果热深发厥，则属厥应下之之例矣，岂此药所能治哉！”。
阳气内郁：有不少医家认为此系阳气内郁所致之厥逆，非热厥也。《伤寒论译释》引张令韶观点“凡少阴四逆，俱属阳气虚寒，然亦有阳气内郁，不得外达而四逆者，又宜四逆散主之”。刘渡舟等认为：“少阴病见四肢厥逆，以阳虚阴盛者居多，但也有见于阳气郁遏而不达四肢的。……本条之四肢厥逆，并不见虚寒等证候。……若少阴之枢不利，阳气被郁，不能疏达于四末，则亦可形成四肢逆冷之证”。《伤寒学》（新世纪教材）谓本方病机为阳气内郁，气机不畅。刘新生等进一步认为属少阴经阳气郁结，饮邪欲动所致。一些医家进而阐述了导致“阳气内郁”的各种原因：刘渡舟等认为“结合临床观察，四逆散证的原因不外两个方面：一是过服寒凉药物致使阳气冰伏、闭郁而不达于四肢。如外感热病过早或过量使用寒凉药后，出现手足厥逆即是。二是由于精神刺激，使肝气郁结不舒，少阴阳气被郁而不达于四末，以致出现四肢厥逆。凡此厥逆，使用四逆散调达气血、疏畅阳郁，则多能获得较好疗效”。邢锡波认为“凡阳气内郁，四肢厥冷证，临床体会其原因，可能分为两种。一为暴怒之后气机壅闭出现手足厥冷；一为内中郁热，使阴液暗耗，以致气血郁滞，循环不畅，而发生四肢厥逆。这与阴寒厥逆完全相反”。李克绍认为是“阳被湿郁”，李心机也认为“其基本病机是阴遏阳郁，阳气被阴寒水湿所阻”。《伤寒论译释》、《伤寒论选读》（四版教材）均认为其病机“乃肝气郁结，气机不利，阳郁于里”。《伤寒论讲义》（五版教材）、《伤寒论选读》（六版教材）又认为属肝胃气滞，阳气内郁所致。
脾胃不和：张路玉谓“此证虽属少阴，而实脾胃不和，故而清阳之气不能通于四末”。认为在病机上又涉及到脾胃。
阳虚寒盛：舒远弛：“观其腹痛作泄，四肢厥冷，少阴虚寒证也”。
1.2.3 四逆散证的主症
关于四逆散的主要症状，原文318条中明确提出的症状只有“四逆”，其余均是或然症状。尤在泾云：“四逆者，因其所治之病而命之名耳”。高学山也认为“此条重在四逆一症”。喻嘉言赞同方有执的观点，明确提出“然虽四逆而不至于厥，其热未深，故主此方为和解”，认为本证之“四逆”未至“厥”的程度。柯琴更有所阐发：“条中无主证，而皆是或然证，四逆下必有缺文。今以泄利下重四字，移至四逆下，则本方乃有纲目”。今人张胜忠认为四逆散乃为病久正虚邪陷之下利腹痛而设。

1.3 四逆散的功效
成无己谓“四逆散以散传阴之热也”。柯琴云“合而为散，散其实热也”。尤在泾曰：“少阴为三阴之枢，犹少阳为三阳之枢也。”以其“辅正逐邪，和解表里”而为运转枢机之剂。今人李宇航亦认为四逆散治从开阖以运枢机，并且认为四逆散在《伤寒论》中，与小柴胡汤相对应，实为运转枢机的另一大手法。即小柴胡汤为运转三阳枢机之主方，四逆散为运转三阴枢机之主方，两者相辅相成，对照发明。年莉认为四逆散与小柴胡汤相类似，体现了和解法的治疗原则。李中梓曰：“此本肝胆之剂，而少阴用之者，为水木同源也。”《医宗金鉴》承袭其说，谓“此则少阳厥阴，故君柴胡以疏肝之阳，臣芍药以泻肝之阴，佐甘草以缓肝之气，使枳实以破肝之逆。三物得柴胡，能外走少阳之阳，内走厥阴之阴，则肝胆疏泄之性遂，而厥可通也”。而汪琥却谓四逆散“虽云治少阴，实阳明、少阳药也”。张卿子则认为本方“中发阳气，走散阴寒，温经暖肌”。刘渡舟等谓四逆散“疏畅阳郁、调达气血，使阳气得以舒展而布达于四肢，则厥逆亦必迎刃而解”。《伤寒学》（新世纪教材）亦认为本方具有疏畅气机，透达郁阳之功效。李心机认为本方总体功效是消阴霾，畅阳气，升清降浊。《伤寒论选读》（六版教材）谓四逆散疏肝和胃，透达郁阳，并认为本方是调理气机的基本方。

1.4 四逆散的组方
尤在泾明确指出四逆散“其制方大意，亦与小柴胡相似”。柯琴谓“此仿大柴胡之下法也”。陆渊雷亦认为本方是大柴胡汤的变方：“四逆散即大柴胡汤去大黄、黄芩、半夏、姜、枣，加甘草”。何任认为四逆散以芍药甘草汤为基础化裁而成。日本还有人认为是柴胡桂枝汤的变方。
总之，后世对四逆散的理论研究，在六经归属方面，既有宗原文之少阴者，亦有认为属少阳及厥阴者；对病机的认识，认为属热邪为患者，以古人居多，而认为阳气内郁者，以今人为众，另有脾胃不和或阳虚寒盛的观点；就其主症而言，既有遵循原文“四逆”者，又有提出“泄利下重”或下利腹痛者；论其功效，有散其热者，有运转枢机者，有和解者，有调畅气机、透达郁阳或疏肝和胃、透达郁阳者，有疏泄肝胆者，有消阴畅阳、升清降浊者，更有散寒温经者。至于其组方变化，古人多认为属大、小柴胡汤之变方，今人又有提出为柴胡桂枝汤或芍药甘草汤之化裁者。
笔者以为，四逆散方证原为伤寒邪入少阴，阳气内郁，气机不畅而设，属少阴病的特殊证情。该方柴胡升散，白芍内敛，枳实下气，炙甘草调和诸药，合为调畅气之升降出入；制为散剂，散者散也，以散内郁之阳气；每服方寸匕，剂量颇小。故其功效应为调畅气机，透达郁阳。至于疏肝解郁之说，实乃金元之后药物归经理论逐渐形成而产生的，为后世的发展。其主治症状固然很多，但“四逆”为其最主要、明显的表现。

2 四逆散临床应用

2.1 张仲景对四逆散的应用
《伤寒论》（宋本）原文第318条：“少阴病四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之。”方后加减法中有云：“咳者，加五味子、干姜各五分，并主下利。悸者，加桂枝五分。小便不利者，加茯苓五分。腹中痛者，加附子一枚，炮令坼。泄利下重者，先以水五升，煮薤白三升，煮取三升，去滓，以散三方寸匕，内汤中，煮取一升半，分温再服。”

2.2 后世医家对四逆散的临床应用
《类聚方广义》：四逆散，治痢疾累日，下利不止，胸胁苦满，心下痞塞，腹中结实而痛，里急后重者。
《资生篇》：气上冲胸，心中痛热，惊悸不宁，是为火逆，四逆散主之。
《伤寒论今释》：本方治神经衰弱之证见于胸胁部（枳实可随证改枳壳），其人不虚者。后世平肝诸方，以此为祖，局方逍遥散，其嫡裔也。此亦杂病方耳。
《蕉窗方义解》：余用此药于疫证及杂病多年，治种种异证，不可胜计，真稀世之灵方也。
《餐英馆疗治杂话》：心下常痞，两胁下如立筒吹火，胀耳凝，左胁尤甚。心下凝结，胸中痞满，郁郁不快，遇事善怒。或肩背胀，……此等皆肝郁之候，宜用此方。当今肝郁者甚多，故此方之适应证极多。
关庆增等将所收集到的四逆散古今医案（均为个案）414例进行统计分析，结果显示：四逆散广泛应用于外感内伤多种疾病，但主要为消化系统疾病，其次为神经系统疾病。主要病因为情志不调，内伤饮食，外感时邪病毒三个方面。基本病机为肝气郁结，气机失调，阳气被郁，络脉瘀阻，其特点主要表现一个“郁”字。病变部位主要在肝胆脾胃。主要诊断指标：腹痛，食欲不振，恶心呕吐，发热恶寒，胸胁痛，便秘，腹胀，舌质红，舌苔白或黄，脉弦、数、细、沉。对于不完全符合上述标准，但只要病变部位在肝胆脾胃，以及各自经络所循行的部位、所主的官窍、所主的五体等符合四逆散证之病机者，无论外感内伤，皆可用之。基本治疗原则为疏肝理脾，调畅气机。

2.3 四逆散的现代临床应用
2.3.1 消化系统疾病
肝病：四逆散加味治疗乙型肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝硬化腹水等。选用四逆散加清热解毒药和活血化瘀药为基本方，探索抗乙型肝炎复发的新路，取得一定近期疗效。加味四逆散治疗慢肝及早期肝硬化，改善肝功能，保护肝细胞，缓解减轻肝纤维化的程度，改善病情。四逆散加益气健脾、化瘀软坚之品治疗代偿期肝硬化，明显优于单纯活血化瘀法的膈下逐瘀汤治疗组。运用四逆散加味治疗肝硬化腹水，也取得很好效果。
胆病：根据胆囊炎湿热内郁之主要病机及其多合并结石，采用三金四逆散为主治疗（四逆散加金钱草、郁金、内金）。慢性胆囊炎属肝胆气滞或肝胆湿热、疏泄不利者，采用茵陈四逆散加减治疗。
胃病：四逆散加味治疗功能性消化不良、胆汁返流性胃炎、慢性胃炎、难治性返流性食管炎、消化性溃疡等。对文献报道2118例功能性消化不良的临床治疗特点进行回顾性比较分析，辨证以气滞型为最，虚寒型次之。治疗气滞型以四逆散为主，虚寒型以六君子汤为主。应用疏肝健脾方剂的四逆散合六君子汤为基本方治疗功能性消化不良，效果好，复发率低。
肠病：对溃疡性结肠炎肝脾不和、气滞湿郁型应用香军四逆散加减治疗（四逆散加木香、大黄炭），对肝郁脾虚、寒热错杂证者应用四逆散合连理汤加减治疗。四逆散随症加减治疗肝郁气滞型十二指肠炎、气滞湿阻型的便秘等均有很好的疗效。
2.3.2 妇科疾病
排卵障碍性不孕症在经间期用四逆散加适量活血化瘀之品治疗，痛经用金铃四逆散加减，黄褐斑使用四逆散合失笑散加味治疗。
2.3.3 男科疾病
慢性附睾炎：其病机主要在于足厥阴肝经气郁血滞、湿热或湿浊结聚成痰，阻塞经络，以疏肝解郁的四逆散加味进行治疗。精液不液化症：从肝论治，兼顾血虚、血瘀、肾虚等，运用四逆散加味治疗，取得较好疗效。
2.3.4 泌尿系统疾病
加味四逆散治疗急慢性肾盂肾炎、急慢性膀胱尿道炎、慢性前列腺炎、二阴综合征、多囊肾、输尿管结石等肾系疾病具有肝气郁滞、脾胃升降受阻、邪热内郁证者。
2.3.5 儿科疾病
小儿夏季热：患儿既存在饮食不节、脾胃虚弱的体质，又有外感暑热之邪的病史，故热邪传里，阳气内郁，湿热蕴滞，肝脾失调，实为导致发热持续不退的病因病机，故予四逆散加味治疗最好。小儿腹痛：本病以5岁～10岁儿童多见，多种检查无阳性发现，临床表现为不规则腹痛，反复发作，迁延不愈，本方加减治疗。
2.3.6 心血管系统疾病
运用四逆散加味治疗各种不同类型的心血管疾病，如心绞痛（肝气郁结、血瘀胸络、心阳不振型）、心肌劳损（肝气郁结、痹阻心络、心阳不宣型）、心动过缓（肝气郁滞、心脾两虚型）、心动过速（肝郁气滞、心阳不振型），取效甚捷，远期疗效亦满意。对高脂血症引起的头晕头痛、肢体麻木、胸闷乏力、精神疲乏等治疗效果也很好。 
2.3.7 外科疾病
颈痈、背痈：文献报道颈痈、背痈治疗多以清热解毒论治为主，而从疏肝理气、调畅三焦论治甚少。从颈痈背痈病因和病机分析，不论是外感毒邪、还是情志内伤，脏腑功能失调，均可导致气机不畅，血脉不通，经络壅遏而生痈。因此，治疗应以疏肝理气、调畅气机、通畅三焦为要。选用四逆散合黄连解毒汤加减治疗，既清热解毒泻火，又调畅气机，解除郁滞，促进病情痊愈。
2.3.8 肿瘤
汤岳龙曾与日本医生合作使用四逆散加陈皮、半夏观察治疗消化系统肿瘤性疼痛患者13例，疗效满意。治疗方法：在对症治疗的同时，口服四逆散加陈皮、半夏制剂，方中药物用量均按原方比例严格配制为颗粒剂，根据体质及服药后反应适当增减剂量。日本汉方研究者认为，四逆散加陈皮、半夏的止痛效果是在调整胃肠道及全身功能的基础上发挥作用的，故疗效稳定，持续时间长，使患者的生存质量明显提高。
总之，四逆散经过适当加减后，临证中可治多种疾病，其共性为肝气郁结，或阳气内郁而致气机不畅者。

3 四逆散实验研究

3.1 药理研究
3.1.1 中医肝郁证的药理学基础 
现代医学认为，当肝脏有病变时，可影响一些胺类物质代谢谢，使神经突触传递发生障碍出现精神与神志症状。它说明神经与肝功能关系密切，是肝主疏泄的病理生理基础。四逆散具有安定样中枢抑制作用，同时还能兴奋呼吸，增加气体交换，提高血氧分压，增强心脏功能，改善循环，使机体得以气体引行，恢复肝喜条达的疏泄功能，这是四逆散治疗气郁证的药理学基础。
3.1.2 其他药理作用
药理学实验研究表明，四逆散具有抗休克作用，抗心率失常作用，升高血压作用，强心作用，改善微循环作用，抗血栓形成作用，调节胃肠动力、增进胃排空及小肠推进功能的作用，促进和增强免疫系统功能的作用，提高脑血流量、促进网状结构与大脑皮质的正常电活动作用，对离体子宫呈抑制作用、对在体子宫则呈兴奋作用。毒理研究表明，急毒实验该方对心脏有一定毒性且具依量性；亚急性毒性实验发现，大量应用对心、肝、肾等主要脏器确有损害，如充血水肿，实质细胞变性，重者点状坏死，小血管内有血栓形成。解毒作用：能显著预防利多卡因的毒性，且呈显著的量效关系。

3.2 作用机理研究
3.2.1消化系统
胃肠：四逆散能增加小鼠胃排空流体和固体的能力，提高大鼠离体胃条的兴奋性和整体动物IGG胃运动的频率，升高血浆胃动素的水平，促进胃壁平滑肌细胞的收缩，从而达到治疗功能性消化不良的目的。日本研究显示：四逆散通过维持、增加胃粘膜血流量及胃粘液，从而提高防御功能。其作用机制不是介导作为防御因子之一的粘膜内PG，而是直接作用于血管壁，防止血管挛缩或扩张血管。四逆散尚有轻度抑制胃酸分泌的作用。加味四逆散通过清除溃疡性结肠炎（UC）肝郁时增多的氧自由基，调节细胞因子网络而改善肝郁证UC的病情。 
肝胆：四逆散加味对多种方法造成的动物急、慢性肝损伤模型进行干预，通过多种实验指标对其作用机理进行了探讨：①四逆散配桃仁有较好改善肝细胞炎性水肿的作用，该作用似与降低血浆TXB2及T/K比值有关；而四逆散配丹参则具有较佳改善脾重的效果；②四逆散、四逆散配丹参、四逆散配桃仁均对谷丙转氨酶(ALT)有效，但对谷草转氨酶(AST)只有四逆散配丹参或桃仁才有效，提示当AST值升高时，四逆散宜配伍活血药；③四逆散、四逆散配桃仁均能升高SOD活性作用。加味四逆散能有效的保护肝细胞，恢复肝功能，抑制星状细胞活性，减少肝内胶原蛋白的合成与沉积，促进胶原降解；具有肯定良好的预防和治疗肝纤维化作用，其预防效果优于治疗效果。
3.2.2免疫系统 
实验研究表明，加味四逆散有明显的抑菌、调节免疫作用。日本人小林等应用作为遗传性自身免疫性疾病模型的MRL/MP-LPr/LPr小鼠，探讨四逆散对其免疫系统的影响。观察到模型小鼠周身的淋巴结、胸腺、脾脏以及肝脏均显著地肿大，经四逆散治疗后胸腺肿大得到明显地抑制。四逆散还具有使胸腺内T细胞分化异常的情况转为正常的作用。
3.2.3 生殖系统 
观察四逆散加味方对用苯酚制成家兔输卵管炎症模型的影响，结果提示，该方具有对抗输卵管炎症的作用。
3.2.4 神经、内分泌系统 
加味四逆散可抑制慢性心理应激大鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）的兴奋性，改善该模型大鼠的抑郁表现；能显著减轻糖皮质激素对胸腺的抑制作用；还可显著增强该模型大鼠的抗应激能力，其机制与其升高中枢和血浆中5-HT及DA含量，降低血浆中NE和E含量有关。
3.2.5 抗病毒作用 
四逆散对NDV（新城鸡瘟病毒）诱生干扰素有促进作用，并具有直接诱生干扰素作用，说明在病毒感染状态下，四逆散能促进机体产生干扰素，调节机体免疫功能，从而增强抗病毒能力。

3.3 配伍研究
李岩等就芍药甘草汤、四逆散对小鼠胃排空及小肠推进功能的影响进行了拆方研究。结果表明，芍药甘草汤及甘草有明显抑制胃排空及小肠推进功能的作用，甘草为方剂中的抑制成分，芍药可加强其对胃排空的抑制作用；四逆散及其组成药物柴胡、柴胡枳实合煎及分煎合用，均有明显增强胃排空及小肠推进功能的作用。柴胡枳实合煎的增强作用明显大于分煎合用，且此二味药为四逆散中的增强成分。进而又以钡放射法，证明了柴胡枳实合煎剂有明显增强功能性消化不良患者胃排空及小肠推进功能的作用。运用方剂分解法，探讨四逆散抗休克作用的更优配方：以四逆散方中枳实为主，将该方分解组合成七种不同配方的水醇沉液制剂。结果以枳实、柴胡、白芍相配伍的制剂和枳实、柴胡、甘草配伍的制剂升压效果最强，而以枳实、柴胡、白芍相配伍的制剂和四逆散制剂腹腔注射的LD50为最大，即毒性较之最低。各种配伍不同程度上均降低了单味枳实的毒性。据上述结果推测，可能以枳实、柴胡、白芍为伍的配方，在抗休克应用上具有更大的优越性（作用较强，毒性较低）。在四逆散对大鼠胆汁流量影响的实验研究中发现，四逆散能使麻醉大鼠的胆汁流量提高1.3倍。处方中各味药配比不同，对胆汁流量的影响也不同。当柴胡、白芍、枳实、炙甘草配比为5：5：1：1时，与四逆散比较，胆汁流量提高3.4倍。柴胡影响最显著，其次为白芍、枳实、炙甘草。枳实与白芍存在较显著的交互作用。
现代对四逆散的实验研究主要集中在药理学研究、作用机制探讨以及配伍研究三个方面，已历时20余年，做了大量而有意义的尝试，虽尚未有理论上的重大突破，却为今后的研究奠定了一些基础。