肾细胞癌：流行病学、诊断和治疗概述

Bahadoram S, Davoodi M, Hassanzadeh S, Bahadoram M, Barahman M, Mafakher L. Renal cell carcinoma: an overview of the epidemiology, diagnosis, and treatment. G Ital Nefrol. 2022 Jun 20;39(3):2022-vol3. PMID: 35819037.

肾细胞癌（RCC）是最常见的泌尿生殖系统癌症类型。它的死亡率为30-40%，男性比女性更常见。除性别外，RCC 的其他危险因素包括肥胖、高血压、吸烟和慢性肾脏疾病。随着CT和MRI成像等诊断测试的改进，诊断为RCC的患者的发病率在过去几十年中迅速增加。基于组织学和分子亚型，最常见的RCC类型是透明细胞癌，由于VHL基因突变而经常发生。保留肾单位的手术是一种维持患者肾脏的选择性技术，而根治性肾切除术和肾部分切除术用于切除小肿瘤。除手术方法外，转移性 RCC 患者还可采用辅助治疗和靶向治疗。在本综述中，我们概述了关于RCC的最新研究，这将有助于医生更好地管理RCC患者。

介绍

癌症是5%恶性肿瘤的病因，是男性第六常见的癌症。是的也是3%恶性肿瘤和女性第十常见癌症的病因[1]。癌症主要发生在欧洲和北美人口中。然而，肾脏疾病的发生率癌症在亚洲发病率较低。根据2020年全球癌症统计，发病率和死亡率癌症分别为431288例和179368例。肾细胞癌（RCC）起源于肾脏肾小管上皮细胞，占肾癌的90%以上[2]。碾压混凝土死亡率据报道，2016年约占所有癌症的2%[3]。此外近年来，由于改进了横截面腹部成像[5]，RCC有所增加[4]。尽管肾细胞癌是最常见的泌尿生殖道恶性肿瘤，但大多数肾细胞癌病例都被诊断出来意外地早期诊断肾细胞癌对治疗患者和降低死亡率至关重要。然而最佳的筛查模式和方法尚未建立[6]。选择最好的治疗方法对于改善RCC患者的预后是必要的。因此文章旨在介绍诊断、治疗和分子生物学的最新进展肾细胞癌的特征，有助于确定诊断和治疗肾细胞癌最佳模式。

流行病学

肾细胞癌是一种复杂的异质性疾病，具有不同的临床特征。2013年，肾细胞癌被认为是癌症的第七大病因，每年有超过14万人死亡。碾压混凝土占2%至占所有癌症的3%。它是最致命的泌尿生殖道癌症，死亡率为30-40%涉及死亡率约为20%的膀胱癌和前列腺癌。其发病率持续增长，在世界各地各不相同，与发达国家相比更高到发展中国家。此外，男性肾细胞癌的发病率高于女性（男性至女性比例为1.5:1），男性的死亡率高于女性。此外，肾细胞癌大多数发生在60至70岁的年龄段，70岁后下降。这可能是由于在这个年龄范围内较少使用积极的诊断测试[7]。最重要的原因肾细胞癌发病率的增加是诊断程序和公众的改进意识到定期健康检查的重要性[4]。因此，患者人数早期被诊断的人数也在增加。尽管总发病率超过在过去的三十年里，特别是在发达国家，由于早期诊断和治疗肾细胞癌的死亡率迅速下降[8]。然而，尽管在疾病控制方面取得了进展许多患者仍会发生局部晚期疾病和远处转移[9]。大约20-30%的患者在诊断的早期是转移性的，30-50%的患者患者进展为转移并伴有局部疾病，近40%的患者患有局限性肾细胞癌即使在手术后也有远处转移[10]。肾细胞癌的常见症状包括血尿、侧腹疼痛和可触及的腹部肿块，仅发生在4-17%的病例中[10]。最常见的远处转移涉及肺、骨骼和大脑，但肾上腺和相对的肾脏，肝脏也可能参与其中[11]。

尽管肾细胞癌转移到小肠和胰腺的情况很少见，但胃肠道出血可以在患者身上看到，这可能是这些器官受累的第一个表现 。此外，约40%被诊断为肾细胞癌的患者过期。

风险因素

RCC的最强风险因素是年龄和性别[7]。其他潜在风险因素包括地点、种族[14]、吸烟史[15]、使用烟草制品史[16]、高血压（HTN）[17]和肥胖[18]。然而，最近的研究表明，超重的RCC患者预后更好，这与肥胖作为RCC危险因素的作用相反，需要进一步研究。可能与肾细胞癌相关的一些次要风险因素包括慢性肾脏疾病（CKD）、获得性肾囊性疾病、终末期肾脏疾病（ESRD）、长期使用缓解药物、接触镉和三氯乙烯、食用红肉和加工肉、病毒性肝炎、维生素D水平、2型糖尿病、甘油三酯增加、体力活动减少，和遗传综合征[19]。病理生理学肾癌是一种异质性癌症，可能起源于肾单位的不同细胞。许多研究表明，RCC的组织学亚型分类对预后和治疗选择有重要影响。世界卫生组织（WHO）根据RCC的形态、分子和遗传特征将其分为不同的亚型。根据组织学特征，透明细胞、乳头状RCC（I型和II型）和发色团是最常见的实体型RCC亚型，分别占肾脏恶性肿瘤的70-90%、10-15%和3-5%。透明细胞癌和乳头状RCC均来源于近端小管特征，而发色团RCC则来源于远端连接小管（DCT）和集合管系统，尤其是插入细胞[20]。大多数透明细胞癌是散发性的（95%），这种类型的癌症中只有5%与遗传综合征有关，如von Hippel-Lindau病和结节性硬化症。这种类型的癌症具有高生长模式，并且容易转移到肝脏、肺部、骨骼，尤其是淋巴结（高达15%）。

与乳头状肾细胞癌和嫌色肾细胞癌相比，透明细胞癌的预后最差。乳头状RCC是一种生长较少的肿块，根据其组织学和遗传差异分为I型和II型。这些类型无法通过常规成像程序进行区分。两种类型的乳头状RCCs都有散发和遗传形式。与II型相比，I型乳头状瘤可以在早期检测到；因此具有较好的预后。在生命的第六个十年，恐色性肾细胞癌更为常见。这种类型的肾细胞癌的侵袭性比透明细胞肾细胞癌低，并且在所有肾细胞癌中预后最好[7]。据世界卫生组织称，2004年，其他不太常见的肾细胞癌组织学类型包括遗传性癌症综合征、多房囊性肾细胞癌、集合管癌、髓样癌、粘液小管、梭形细胞癌、神经母细胞瘤相关肾细胞癌，Xp11.2易位-TFE3癌和未分类病变（表1）。2016年，世界卫生组织根据国际泌尿病理学会（ISUP）温哥华共识会议宣布了RCC的新分类。这一新分类是基于电子显微镜、免疫组织化学、细胞遗传学和分子诊断技术的进步。这种RCC分类是根据不同的特征进行分类的，如细胞质特征、结构特征、肿瘤的解剖位置、病理特征和其他特征。此外，RCC分为16个亚型[21]。世界卫生组织最近对肾细胞癌的分类如表1所示。

遗传性

肾癌是一种具有各种遗传和表观遗传改变的癌症[13]{Khandia，2018#48}。1997年，海德堡首次根据分子遗传学对RCC进行了分类。这种分类随后进入了2004年世界卫生组织肿瘤分类、2012年温哥华ISUP[22]和世界卫生组织最近的分类（2016）[21]。大约3%的肾细胞癌病例具有常染色体显性遗传的家族背景。因此，碾压混凝土可分为散发型或遗传型（不常见）。RCC的亚型在导致RCC的基因中具有不同的突变和表观遗传学改变。大多数在遗传性RCC中起重要作用的基因包括VHL、MET、FH、BHD和HRPT2。最常见的突变发生在导致遗传性透明细胞RCC的VHL基因中[23]。透明细胞RCC具有各种基因组学改变。其中第一个也是最常见的（约90%）是编码VHL基因的3号染色体短臂的缺失。VHL是一种肿瘤抑制因子，见于易患von Hippel-Lindau遗传综合征的患者。然而，这种类型的基因改变在透明细胞RCC患者中预后最好[24]。3号染色体上可能负责肿瘤抑制基因启动、进展或失活的其他基因座包括3p25-26、3p12、3p14.2、3p21.1、3p21.3、3p22和3p26.2。一些染色体畸变表明透明细胞RCC的预后较差，如4p、14q和9p，而获得5q31与高级别透明细胞RCC中的生存期延长有关。Y染色体缺失通常与透明细胞RCC和远处转移有关。此外，7号染色体三体是透明细胞RCC中常见的畸变。此外，获得编码c-Myc癌基因的8q号染色体与转移性疾病和癌症特异性死亡风险相关。其他与透明细胞RCC相关的基因有PBRM1（约40-50%）、SETD2（12%）、BAP1（10%）和KDM5C（5%）。这些基因参与染色质重塑和组蛋白甲基化。PBRM1是一种参与肿瘤生长和转移的基因，是预测透明细胞RCC预后的潜在标志物[25]。尽管在形态学基础上，I型和II型乳头状RCC彼此相似，但它们具有细胞学差异，其特征是每种类型的基因变化不同。最近，美国国立卫生研究院（NIH）根据其分子和表型特征，将II型乳头状RCC细分为至少三种亚型。乳头状肾细胞癌I型是一种常染色体显性遗传疾病，通过MET基因的过度表达和不同的遗传改变来识别。MET基因是染色体7q31上的一种癌基因。这种类型的乳头状RCC是与惰性临床过程相关，是双侧的，在一些患者中是多灶性的，而在其他患者中，它有孤立的病变，进展为侵袭性过程[26]。然而，I型乳头状RCC的倾向较低，预后比II型乳头状肾癌好[27]。与I型乳头状RCC相比，II型乳头状肾癌与MET基因突变的相关性较小[28]。这类癌症的大多数基因改变包括CDKN2A和CPG岛沉默、TFE3融合、基因SETD2、BAP1、PBRM1、TERT、NF2、FH突变以及NRF2-抗氧化反应元件（ARE）通路表达增加。乳头状RCC I型通常与男性染色体3q、7、8、12、16、17、20三体和Y染色体缺失有关。获得8q染色体而失去1p和9p染色体在II型RCC乳头状细胞中很常见[29]。嫌色肾细胞癌是一种罕见的肾癌，起源于肾单位远端。这类癌症的恶性率较低（5-6%）。嫌色RCC具有两种类型的细胞元素；1型，由小而中等颗粒状的细胞质组成，2型，含有丰富的嗜酸性细胞质，在细胞周围密度更大。大多数嫌色性肾细胞癌病例是散发性的[30]。此外，种系中PTEN基因的突变会导致发生以Cowden综合征为特征的嫌色细胞样或嗜酸细胞瘤样肿瘤的更高风险。此外，嫌色RCC代表染色体异常，如丢失染色体1、2、6、10、13、17和21[23]。染色体1、2、6、10、13和17的染色体异常在经典型嫌色RCC中比嗜酸性粒细胞型更常见，这表明该类型具有更多的染色体不稳定性[31]。除了失去这些染色体外，在嫌色细胞RCC中还观察到获得染色体4、7、11、12、14q和18q的拷贝[32]。此外，7号染色体短臂的突变与mTOR基因的缺失有关，mTOR基因是c-kit的肿瘤抑制剂和激活剂。尽管PTEN基因的种系突变是嫌色性肾癌中最常见的基因改变，但在这类癌症中观察到TP53的体细胞突变发生率较低。在嫌色RCC中经常突变的其他基因是FAAH2、PDHB、PDXD1、ZNF 765、PRKAG2、ARID1A和ABHD3[33]。RCCs最常见的遗传改变总结在表2中。RCC染色体异常类型的基因突变。

临床诊断和分期

体征和症状

50%以上的RC是意外发现的。随机检测肾脏肿块在各种医疗疾病的常规成像后显著增加[38]。肾脏肿块可能是一个简单的肾囊肿，可能不需要任何治疗或随访。然而，有些肿块是良性肾脏病变（如嗜酸细胞瘤或血管平滑肌脂肪瘤）或需要干预的恶性肾细胞癌。只有30%的肾细胞癌患者是根据症状诊断的。小肿块通常不会引起症状。因此，许多患者长期无症状，高达20-30%的患者在诊断时有转移。腹侧疼痛、血尿和腹部肿块的典型三联征不是肾细胞癌的常见表现，在4-17%的病例中可见。此外，患者可能会出现腹痛、发烧、血尿、体重减轻、贫血引起的疲劳，或由转移性传播引起的继发症状，如骨痛和咳嗽。在所有阶段，肾细胞癌都可能产生具有生物活性的假激素或假细胞因子产物，导致临床副肿瘤综合征，如高血压、贫血、恶病质、体重减轻、发烧、红细胞增多症、低血糖、高钙血症、肝功能紊乱和神经病变，而与转移无关[39]。尽管体检在肾细胞癌诊断中的作用有限，但一些体征可能很重要，如腹部肿块、周围淋巴结病（LAP）、下肢水肿和肾血栓形成或下腔静脉（IVC）引起的精索静脉曲张[40]。实验室研究肾细胞癌患者肾功能的评估很重要，因为治疗通常涉及肾脏的完全或部分丧失。此外，多灶性肿瘤可进行双侧肾切除术。因此，应在诊断和随访时监测肾功能[41]。此外，评估RCC的全身效应需要评估全血细胞计数（CBC）、肝功能测试（LFT）和尿液分析，乳酸脱氢酶（LDH）、钙和碱性磷酸酶（ALKP）也很重要[42]。应进行甲状腺功能测试（TFT），尤其是对那些将接受酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的患者[43]。诊断成像方式可以以可接受的准确性检测肾脏肿块。例如，肾细胞癌通常通过腹部超声检测到，临床良性囊性肾病变很容易通过超声诊断出来，而无需进一步的影像学评估[44]。近年来，超声造影（CEUS）已被用作一种准确且廉价的成像方法，用于评估不确定的肾脏病变。它缺乏肾毒性和电离辐射，并且具有快速评估肾脏病变增强模式的能力。然而，研究报道，CEUS不能有效区分良性和恶性实体肾肿块。在疑似恶性病例中，应进行计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）[45]。如果可能，CT和MRI应通过对比进行，因为对比剂吸收是检测恶性病变的重要因素[46]。恶性肿瘤的其他决定因素包括大小、生长速度、脂肪含量、造影剂吸收模式和CT扫描中肿块的过度衰减[47]。MRI在肾功能不全、对含碘造影剂过敏、年轻患者和孕妇避免辐射的情况下是首选。此外，应对直径为1至2 cm的小病变进行MRI检查，其中衰减测量可能不精确[48]。目前，根据Bosniak分类，MRI比CT扫描更有用，因为确定性囊肿的增强程度更高[49]。影像学检查的主要目的是检查肿块的特征，确定可能的腹部转移、肿块扩大和静脉溶解以进行分期。在有症状的患者、腹部肥大疾病或转移性RCCs的病例中，可以考虑额外的成像（例如，胸部和大脑的CT扫描、全身骨骼扫描或全身MRI）。尽管正电子发射断层扫描（PET）可能有助于RCC的诊断和随访，但它仍然不是标准策略的一部分。因此，建议常规使用PET/CT[50]。其他新的成像技术（如先进的MRI技术或碘PET和CT分离附着在碳酸酐酶IX上的抗体）可用于评估和检测肾脏肿块[43]。虽然可以通过影像学观察到良性病变，但在疑似恶性病变中需要进行组织病理学检查。由于实体肾肿块的标准治疗和早期切除，活检对治疗决策的影响有限。由于肾切除术是原发性和转移性病变的一种治疗方法，不需要经皮穿刺活检的肾切除术可能会产生组织病理学证据[51]。为了进行组织病理学证实，应在未经干预治疗的患者、接受经皮消融术的患者以及不适合进行肾切除术的局部晚期肿块或转移患者中进行经皮活检[52]。肾活检的发病率较低，并发症（尤其是出血、感染和动静脉瘘）的总发生率约为3.5-3.5%。然而，由于先进的活检技术，通过活检途径植入肿瘤并不危险[53]。尽管肾活检在肾肿块的评估和治疗中起着决定性作用，但由于担心准确性和安全性，它并不常用[54]。RCC的诊断方法总结如图1所示。

管理

尽管肾细胞癌生物学取得了进步，但手术治疗仍然至关重要。尽管从历史上看，RE肾切除术一直是治疗肾肿瘤的标准护理，但对小肾脏病变的诊断以及慢性手术诱导的肾脏疾病会增加患者发病率这一事实的持续证据，导致了更保守的方法。肾单位手术的积极监测和微创技术已被引入日常临床实践。这些方法限制了医源性肾功能的侵犯和破坏，并增加了治疗选择。

积极监测大约20%的小肾脏肿块最终具有良性病理，其平均生长速度通常较慢（2-3毫米/年）[56]。由于死亡率的原因，特别是在老年患者中，为了避免手术的短期和长期并发症，使用主动监测（AS）是很重要的。可以监测老年患者、患有严重合并症的患者或预期寿命较短的患者的小肿瘤（小于或等于4cm）[57]。还建议对大肿瘤进行积极监测，以确定肿瘤的生长速度，尤其是在患者风险较高且预期寿命较短的情况下。肿瘤大小和生长速率的确切阈值并没有很好地确定为AS。在AS开始之前，活检可能是有用的。在不同的方案中，建议在前三个月和六个月对AS进行成像，随后在2-3年时每6个月进行一次成像，然后每年进行一次。然而，还应考虑累积辐射的风险和高昂的成本[56]。微创技术由于手术仍然是肾细胞癌的标准治疗方法，微创技术在治疗随机发现的小肿瘤方面的应用显著增加。冷冻治疗（CRYO）和射频消融（RFA）最初只推荐给只有一个肾脏的患者或不能接受主要手术的患者。自从初步报告显示可以接受癌症控制以来，这些治疗的临床适应症有所增加[51]。不能进行手术的T1肿瘤可能会进行热或冷冻治疗。生存结果与手术相似，但局部复发更多。RFA中使用的温度降解特性对肾脏消融后的癌症细胞凋亡既冷又热。RFA的这种热损伤是由高频交变（375-500KHZ）离子振荡引起的摩擦加热（50-120℃）引起的。CRYO通过细胞膜的降解直接导致细胞死亡，并通过小血管诱导血管问题导致组织凝固坏死间接导致细胞死亡。RFA和CRYO后的并发症包括肾出血或脓肿形成，或对肠道、胸膜、脾脏、胰腺和血管的额外影响[58]。外科手术保留肾单位外科手术保留肾脏单位放射肾切除术是切除整个肾脏。然而，在保留肾单位的手术技术中，只有肿瘤被切除，并且正常的肾实质被保留，并且手术的负缘是足够的。目前，当有可能保留肾脏的一部分时，保留肾单位手术是一种选择性治疗[59]。自其出现以来，越来越多的文献表明，与根治性肾切除术相比，保留肾单位的手术具有相同的肿瘤学控制，以及维护肾脏的额外益处和术后心血管疾病发生的风险较小[60]。T1肿瘤（小于7cm）应进行部分肾切除术，但因其位置原因在技术上不可能切除的肿瘤除外。肾细胞癌T2期也可根据其位置选择进行部分肾切除术[61]。根据欧洲泌尿外科协会（EAU）的指南，保留肾单位手术的标准适应症包括1）绝对适应症：适用于解剖肾或功能肾的患者。2） 相对：适用于患有功能性肾脏的患者，这是一种未来可能损害肾脏功能的疾病，或者是一种遗传性肾细胞癌，有很高的肾脏肿瘤风险。3） 选择性：适用于肾健康的单侧局限性肾细胞癌患者[51]。对于局部晚期和转移性疾病，也建议进行保留肾单位的手术[62]。肾单位保存手术应该是首选的方法，除了可以减少保守方法的积极影响的疾病，如短或其他风险因素包括低实验性手术或低容量手术、延长缺血时间、使用非保守稳态技术、可维持的肾单位百分比较低的大或复杂解剖肾块。保守的手术技术需要经验，可能会有出血（3%）和漏尿（4%）的风险[63]。因此，肾细胞癌患者的肾单位保存手术不太常见，尤其是在非学术医院。允许进行保留肾单位手术而不是根治性肾切除术的肿瘤表现包括直径、位置、深度以及靠近肝门血管和集尿系统。用于改善患者选择、手术管理、研究报告和结果预测的术前评估的四个最佳分数包括C指数、RENAL、PADUA和DAP。而RENAL与手术结果的相关性最好[64]。保留肾单位手术的手术入路选择（开放式、腹腔镜、腹腔镜）取决于肿瘤特征和外科医生的经验。这两种方法在监视方面是相似的，而且都不优越。在拥有机器人手术系统的医院中，保留肾单位的治疗比没有此类技术的医院多使用16-35%[65]。在腹腔镜肾部分切除术（LPN）中，手术时间更长，肾缺血的风险更高，并发症也更高。因此，应首选开放性部分肾切除术。腹腔镜保留肾单位手术通常仅限于较简单的病例或外科医生更有经验的病例。开放式保留肾单位手术在2000年之前一直是标准治疗方法，目前仅用于解剖困难（如大肿瘤或尿路感染）或低侵入性技术的患者[66]。对于较小的肿瘤，应进行根治性肾切除术和部分肾切除术。根治性肾切除术适用于T2及更大的肿瘤。目前，根治性腹腔镜肾切除术是T2肿瘤的标准选择。与开放式根治性肾切除术相比，它的住院时间更短，手术期间出血更少，对止痛药的需求更少，恢复时间更短。然而，它们有着相似的结果。开放性根治性肾切除术是T3和T4肿瘤的标准手术方法。与腹腔镜手术相比，机器人帮助下的放射肾切除术增加了成本，但没有提高发病率[67]。R.E.N.A.L.-肾脏测量学评分已被引入，通过客观化显著的解剖特征，帮助决策肾脏肿块的手术治疗。有人认为，肾计量学评分也可能有助于预测功能、围手术期和病理结果。此外，据报道，年龄较大、男性、高体重指数（BMI）、术前肾小球滤过率（GFR）高和肾细胞癌体积小是根治性肾切除术后发生急性肾损伤（AKI）的独立危险因素。据报道，根治性肾切除术也是CKD的一个危险因素。例如，Cho等人报道，术后AKI患者在根治性肾切除术后发生新发CKD的风险高4.24倍。因此，术前评估和保留肾功能对于肾肿块的管理至关重要[68]。其他手术选择肾上腺切除术是根治性手术中不可避免的组成部分。然而，近年来，如果根据术前成像或术中观察没有肾上腺倒置，肾上腺切除术已成为可选方案。无论T分期如何，患有LN（PN1）的RCC患者的生存结果较差（术后三年内为20-30%）。淋巴结转移在肾细胞癌中的价值是有争议的，淋巴结切除术没有长期生存期，除非存在除肺门淋巴清扫外还应在手术中切除的大型临床或放射学淋巴结[69]。此外，SLN（Sentinel LND）目前不是碾压混凝土的选项。大约10%的肾细胞癌患者在肾静脉、IVC或右心房扩张处有肿瘤静脉血栓形成。然而，这类病例的预后很差。手术具有挑战性，并会增加并发症，但与非手术管理相比，手术的存活率更高，

对于表现良好的患者，细胞减少性肾切除术（CN）可能是首选东部肿瘤协作组（ECOG）<2和良好的预后特征。该领域的研究在使用细胞因子的地区进行，但尚未确定CN是否具有与TKIs治疗相同的益处。尽管如此，非随机回顾性研究提示CN可能对TKIs治疗的转移性RCCs有益。原发性肿瘤切除术也可以在中度病例和风险低的患者中进行。条件良好的患者患有肿瘤的风险较低的是切除大部分肿瘤的合适人选大量合并CN。从历史上看，有转移的患者不是CN的候选者，因此被排除在外来自随机试验。然而，国际MRCC数据库联盟最近的一项研究对1658例肾细胞癌同步转移患者进行的研究表明CN在脑转移性疾病患者。建议对患有以下疾病的患者进行外科转移切除术孤立的耐药性转移，可以在切除原发肿瘤的同时进行或者在另一时间。转移切除术可能对系统性肿瘤有反应的患者有生存益处治疗，有异时性肺转移，或有两个或两个以上的转移跨度年。因此，应在所有合适的患者中评估转移切除方案[71]。

辅助治疗

尽管肾细胞癌可以进行手术治疗，但20%至30%的远处转移患者和2%至5%的患者会出现局部复发。因此，术后辅助治疗非常重要。然而，除了少数传达报告外，该领域几乎所有的研究都是阴性的，导致观察成为临床试验之外的手术后标准方法。辅助方法包括激素治疗、放射治疗、免疫疗法、疫苗和靶向药物。然而，在患者生存率方面没有发现任何益处。此外，没有任何研究表明白细胞介素2（IL 2）和干扰素α（INFα）作为辅助治疗转移性疾病的有效性和益处[72]。诊断时的转移性疾病转移性疾病的免疫治疗历史上，转移性透明细胞RCC患者接受基于免疫抑制剂的全身治疗，尤其是INFα和IL2。然而，结果只会略有改善。长期高剂量IL-2的免疫治疗在不到10%的患者中引起完全反应，并与严重的毒性作用有关。治疗中，白细胞介素和INFα（以及贝伐单抗）是唯一被批准用于选定转移性肾细胞癌的安全调节药物。INFα用于剂量、方案和各种配方中，应答率为10-15%。平均响应时间为四个月。剂量和反应之间没有关系。每体表面积5-10百万单位（单位/m2）的剂量每周使用三次。受益于INF治疗的患者通常接受了肾切除术。他们有良好的表现状态（PS）和孤立的肺转移。尽管INFα在治疗转移性RCC方面有一定疗效，但不建议将其作为单一药物治疗转移性肾癌。IL2通过激活免疫系统导致RCC中的肿瘤消退。1990年，高剂量IL2治疗成为PS和器官功能良好患者的常用方式。无论其活性如何，高剂量IL2都具有严重的毒性。严重低血压、液体潴留、血管渗漏综合征、多器官衰竭、轴切开术、少尿、心律失常、发烧、代谢性酸中毒、呼吸困难和皮肤并发症是常见的副作用。患者通常需要重症监护，与治疗相关的死亡率为2-4%。由于高剂量IL2的毒性，研究考虑了其他处方方法。发现IL2在中等至低剂量下与高剂量相比无效。高剂量IL2 选定的患者会导致长期的足月植入，但其发病率和死亡率也很重要。因此，它仍然是实验中心的一种选择，可以管理其毒性风险。高剂量IL2可推荐用于条件非常好、肿瘤体积较低的年轻患者，以及在经验丰富的中心有孤立肺转移的患者[73]。转移性疾病治疗中的靶向因素几十年后，转移性RCC治疗的主要进展是主要针对生物途径的治疗的进展。针对VEGF/PDGFR/MTOR途径的因素是治疗原则。TKIs是治疗晚期RCC的有效因素，既是一线治疗方案，也是二线治疗方案。五种类型的TKI已在国际上被批准用于治疗晚期RCC。卡博扎替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼是蛋白质抑制剂。MTOR包括另一组目标代理。替姆西莫司和依维莫司是已被批准的MTOR抑制剂。贝伐单抗是一种单克隆抗体，与INF联合使用时获得批准。最后，使用抗PD-1免疫检查点抑制剂nivolumab进行免疫治疗已成为一种有前景的策略。选择治疗、肿瘤组织学和患者分类的重要因素是基于风险的。TKI治疗可能适用于透明细胞RCC亚类。除了透明细胞外，组织学上没有标准的治疗方法，使用靶向药物的研究正在进行中[2]。表3显示了一些可用于靶向治疗的药物的摘要。

靶向药物治疗转移性RCC最常见的副作用包括疲劳、HTN、恶心、腹泻和发音困难[2]。尽管索拉非尼在总生存率（OS）方面更好，但TKI-TKI序列似乎比TKI-mTOR更好。在现有研究中，两个TKI-TKI-MTOR和MTOR-TKI-TKI序列中的任何一个都是临床可接受的。三分之一的患者出现3级和4级并发症，这些患者通过新的靶向治疗（帕唑帕尼）有所改善，这是与依维莫司相比，在转移性肾细胞癌（MRCC）的二线治疗中，VEGF TKI治疗失败的首选因素。INTOR ECT研究比较了舒尼替尼治疗后TKI TKI序列对替西罗莫司、TKI mTOR抑制和索拉非尼的有效性。METEOR 3期试验表明，在既往接受VECF TKI治疗的患者中，卡博替尼优于依维莫司作为MRCC的二线治疗。

转移性疾病的其他治疗选择考虑到放射治疗（RT）作为多模式方法的一部分的使用，RCC似乎是一种放射性耐药性肿瘤，因为其低剂量放射治疗效果不佳。尽管这受到了发现的证据的挑战，即高技术部分剂量的放射治疗立体定向会影响原发性肿瘤和少发性疾病。关于转移性RCC患者前景的预测，最常见的临床信息是靶向治疗，包括Ca、校正HB血清、KPS、疾病发作到治疗开始的时间、绝对中性粒细胞计数和血小板计数[80]。

结论

肾细胞癌是泌尿生殖道癌症中最常见的类型，死亡率为30%-40%。然而，大多数RCC病例是意外诊断的。随着诊断测试的改进，在过去几十年中，被诊断为RCC的患者的发病率迅速增加。尽管早期诊断肾细胞癌对治疗患者和降低死亡率至关重要，但最佳的筛查模式和方法尚未建立。此外，选择最佳的治疗方法对于改善RCC的疗效是必要的。因此，了解肾细胞癌诊断和治疗的最新进展，可以帮助医生，特别是肾脏科医生更好地诊断和治疗肾细胞癌。