药物性肝损伤是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。据报道可导致肝损伤的药物至少1 000种。药物性肝损伤在普通人群中的真实发生率常很难确认。

我国估算的年发生率至少为23.80/10万，高于其他国家，且呈逐年上升的趋势。住院患者中的DILI发生率约1%~6%，显著高于普通人群。另外值得关注的是，它也逐渐成为全球急性肝衰竭的主要病因。我们应引起重视。

药物性肝损伤主要是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤，为全球肝病死亡原因的第5位。一旦发生，通常会影响原发病的治疗，严重者可导致急性肝衰竭，危及生命。

一、药物性肝损伤的分型

它的分类有很多种，根据发病机制可分为固有型、特异质型和间接型。尽管多数药物导致的肝损伤以某一特定机制为主，但某些药物可能会以不同的机制造成肝损伤。

根据R值，我们可以将急性DILI分为：

①肝细胞损伤型：丙氨酸转氨酶（ALT）≥3×ULN（正常值上限）且R≥5；

②胆汁淤积型：碱性磷酸酶（ALP）≥2×ULN且R≤2；

③混合型：ALT≥3×ULN、ALP≥2×ULN且2<r<5< font="">。

注：R=（ALT实测值/ ALT ULN）/（ALP实测值/ ALP ULN）。

二、主要有哪些临床表现？

药物性肝损伤的临床表现无特异性，与其他各种急、慢性肝病类似。

急性起病的肝细胞损伤型患者，轻者可无任何症状；重者则可出现黄疸，如全身皮肤和/或巩膜黄染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等非特异性消化道症状。

胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅和瘙痒等表现。

进展为急性或亚急性肝衰竭者则可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关症状。

特殊表型患者，可呈现各自不同的临床表现，如药物超敏反应综合征患者可出现发热、皮疹等肝外症状。

三、药物性肝损伤的常见病因

我国引起肝损伤的最常见药物包括传统中药/草药和膳食补充剂，抗结核药、抗肿瘤药、免疫调节剂和抗生素等。

1. 草药和膳食补充剂

很多患者存在草药"天然无毒"的错误认识，对草药的肝损伤风险常缺乏警惕，由此导致的肝损伤也构成了亚洲国家DILI的主要病因之一。在我国，据报道可能引起肝损伤的有何首乌、雷公藤、黄药子、补骨脂、千里光、淫羊藿、菊三七等草药及其汤剂或成药。

2. 抗结核药物

常用的一线抗结核药物中，异烟肼、利福平和吡嗪酰胺都具有较强的肝毒性，乙胺丁醇也报道了明显肝毒性的病例，部分二线药物如乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等也都有较强的肝毒性。

3. 抗肿瘤药物

无论是传统的化学治疗药物，大分子或小分子靶向药物，还是新近上市的免疫检查点抑制剂，都可导致肝损伤。传统化学治疗药物和靶向药物导致的肝损伤多为固有型或特异质型，而ICIs肝毒性为免疫介导的肝损伤，属于间接型DILI范畴。

四、药物性肝损伤治疗的基本原则

1. 及时停用可疑药物:

及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，是针对肝损伤病因的最主要措施，也是DILI的最基本治疗原则。绝大多数急性DILI患者在及时停药后肝损伤可自行改善甚至痊愈，少数患者可能出现重症化或慢性化进展，需结合其他治疗方案。

出现下列情况之一应考虑停用可疑药物：

血清ALT或AST > 8×ULN；

ALT或AST > 5×ULN，持续2周；

ALT或AST > 3×ULN，且总胆红素（TBil）> 2×ULN或国际标准化比值（INR）> 1.5；

ALT或AST > 3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（> 5%）。

2. 合理的药物治疗选择:

除给予必要的对症支持治疗外，还可以根据患者具体情况合理地选择治疗药物。常用药物包括：

N-乙酰半胱氨酸：

对乙酰氨基酚引起的固有型DILI

药物导致急性肝衰竭的成人患者（应尽早使用）

糖皮质激素：

伴随超敏或自身免疫征象的免疫介导的DILI：如药物超敏反应综合征、药物诱导的自身免疫样肝炎、免疫检查点抑制剂肝毒性等

注：不应成为DILI的常规治疗方案，确需应用时应严格掌握适应证，充分权衡可能的获益和风险

肝损伤治疗药物：

国内临床上广泛应用的治疗各种病因造成肝酶升高的药物种类繁多，整体可归为两大类，一类以降低ALT和/或AST为主，另一类以降低ALP和/或GGT为主。

目前无证据显示2种或以上上述药物的联合应用有更好疗效，因此，不推荐2种或以上都以降低ALT为主的肝损伤治疗药物联合应用。但对于混合型DILI，选择一种以降低ALT为主，同时选择另一种改善胆汁淤积表现的药物，是可接受的。

在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物治疗中，不建议常规对每个患者预防性应用肝损伤治疗药物。但对于有高风险因素的人群，如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或使用有明确证据会导致DILI的药物等，应在综合评估DILI发生风险的基础上，有选择地考虑预防性用药。

五、如何降低DILI的影响

DILI作为药物不良反应无法被完全消灭，我们的最终目标是将其影响降至最低。

药物因素方面，建议慎用DILI高发药物种类，限制用药剂量，口服代替静脉给药，戒酒，注意药物相互作用；

患者因素方面，基础疾病、高龄或肥胖患者需加强监测，必要时完善DILI基因检测指导用药；

医疗因素方面，医务人员需注意用药前查问DILI病史，用药期间监测肝损伤，避免违规处方或药物超量。

审稿专家：上海市第六人民医院药剂科主任药师张剑萍

作者：上海市第六人民医院药剂科主管药师杨莉

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