作者：庄良武、陈文娟、李春香、张贵宇、程红燕、杨兆杰、徐一清、陈捷、林艳丰共同整理、同样贡献
作者单位:
庄良武: 中国福建省人民医院
陈文娟: 中国福建省肿瘤医院
李春香:中国福建医科大学附属第二医院肿瘤科
张贵宇: 中国齐鲁医院妇科
程红燕: 中国齐鲁医院妇科
杨兆杰: 中国齐鲁医院妇科
徐一清: 美国纽约MAIMONIDES CANCER CENTER
陈捷: 中国福建省人民医院
林艳丰: 美国宾州Mount Nittany Medical Center
时间：
6月17日美东夏时9p
6月18日北京时间9A
主持医生
中国福建省肿瘤医院 陈文娟
中国齐鲁医院妇科 张贵宇
主讲医生
中国福建省人民医院 庄良武：卵巢癌手术的进展和新技术
美国纽约MAIMONIDES CANCER CENTER 徐一清：卵巢癌化疗和靶向治疗ASCO 后的新进展
主讲群
CAHON VGR
陈文娟医生：
下一位讲者来自美国纽约MAIMONIDES CANCER CENTER的徐一清教授。她将带来晚期及复发卵巢癌化疗及靶向药物治疗的ASCO最新进展。下面有请徐一清教授!
“
徐一清医生
卵巢癌内科治疗的最新进展
美国纽约Maimonides Cancer centre徐一清
中国福建医科大学附属第二医院肿瘤科 李春香
大家好，我是徐一清医生，来自美国纽约Maimonides癌症中心肿瘤内科，很高兴参与今天的大查房，下面由我跟大家介绍卵巢癌目前的一些内科治疗进展。
概述
卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，是妇科肿瘤中致死率最高的肿瘤，严重威胁妇女的健康。在美国,每年约有14000妇女死于卵巢癌，75%的患者初诊时已是III期或IV期。
卵巢癌是一种慢性疾病，在经过最好的手术、最满意的减瘤术后仍然需要化疗来达到最好的效果，尽管其初治缓解率较高，70-80%的患者还是会复发，复发后的治疗以多线化疗为主，以前的研究主要集中在化疗计划和给药方式，以及增加了新的药物。
最新的进展不仅是针对化疗方面，还有对分子生物学的研究取得的成果，上图告诉我们，经过卵巢癌的基因组测序，发现了很多卵巢癌基因的突变，这些突变，为我们提供了靶向治疗的靶点。
人类基因组学的研究为我们揭示了四条卵巢癌致癌基因的的突变通路，包括：a、RB和PI3K/RAS信号；b、NORTH信号通路；c、同源重组缺陷途径，包括（BRCA1、BRCA2）等突变；d、FOXM1通路。
卵巢癌的靶向治疗药物，最主要的是以下两种：抗血管生成药物与聚腺甘酸二磷酸转移酶（PARP）抑制剂。抗血管生成药物包括Bevacizumab及Pazopanib、Cediranib；PARP抑制剂有Olaparib、Niraparib、Ruraparib。Bevacizumab是单克隆抗体，其他的都是小分子抑制剂。其他靶向治疗药目前未发现有明显效果。
卵巢癌的辅助治疗
卵巢癌术后辅助治疗，标准用药是用每3周一次的紫杉醇加卡铂化疗6个周期，在这个基础上，目前有很多新的研究成果。部分病人经过妇产科医生评估后不适合做前期肿瘤减灭手术或原发病灶切除术，先做新辅助化疗，ECOTC 研究显示，新辅助化疗非劣效于辅助化疗的，其总生存是相似的。
2010年，发表在NEJM上的EORTC55791研究比较了新辅助化疗后手术vs直接手术治疗晚期卵巢癌的治疗效果，结果：对于初次评价难以做满意肿瘤减灭术的IIIC/IV期的患者，比较了先给予3周期的新辅助化疗再手术和直接手术，mPFS和mOS两组无差异。值得指出的是，虽然这项研究里，两组的PFS很接近，都是在12个月左右，却比之前的一系列关于辅助化疗的研究所显示的PFS要短很多（相对于GOG172研究）。
在卵巢癌辅助治疗方面，有几个不同的选择，包括：腹腔化疗、每周给药方案、Bevacizumab抗血管生成、维持治疗、内分泌治疗等。
1、关于腹腔化疗
2006年GOG172研究开始了卵巢癌腹腔化疗治疗价值的研究，比较了顺铂（i.v 75mg/m2，D1）+紫杉醇（i.v.175mg/m2.D1）与紫杉醇（i.v.135mg/m2，D1）+顺铂（i.p.100mg/m2，D2）+紫杉醇（i.p.60mg/m2.D8）方案的疗效，428名经过满意肿瘤减灭术的患者进入研究，腹腔组与静脉组比较，中位PFS分别为23,8月和18.3月，中位OS延长15.4个月（65.6月vs49.7月），均具有统计学差异。由此，在美国，腹腔化疗被推荐为标准治疗之一。
该研究提示腹腔化疗能够改善患者预后，但腹腔组患者严重毒副反应发生率，包括全身毒性、神经毒性、以及穿刺套针导致的并发症，均明显高于对照组。副作用主要有恶心,呕吐,腹痛、肾功能减退及电解质紊乱，需要很强的支持治疗。所以，腹腔化疗的主要适应症一般是做过满意减瘤术，残余肿瘤小于1cm，比较好的身体状况，肾功能正常的患者。腹腔化疗也是我们Maimonides医院临床治疗卵巢癌的首选。关于腹腔化疗的进一步研究，是否在新辅助化疗后术后还要腹腔给药？或者在腹腔给药后加上Bevacizumab？这些是新的研究方向。
2、关于辅助化疗加上Bevacizumab
因为有严重的副作用及治疗经验不足，仍然有很多学者不愿意做腹腔化疗，为了让辅助化疗有更好的效果，研究向另一个方向发展，比如，静脉化疗加上Bevacizumab。
关于Bevacizumab在卵巢癌化疗方面至少有两项大样本量研究，分别是GOG 218研究和ICON 7研究。2011年报道的GOG 218研究显示，6个周期Bevacizumab联合卡铂+紫杉醇治疗后Bevacizumab维持治疗，可较单纯化疗延长晚期卵巢癌患者的中位PFS约4个月（10.3月vs14.1月），OS没有影响。2011年ICON 7研究是一项评估Bevacizumab联合标准化疗在卵巢癌一线治疗中的III期临床试验。与标准化疗相比，标准化疗同期加上Bevacizumab维持治疗能够延长患者的无进展生存期PFS约1.5月（17.5月vs19.9月），总体中位总生存未见延长（58.6月vs58.0月），只是对于具有高风险的患者，才有统计学意义PFS及OS延长，高风险特征包括:IV期、不能进行满意减瘤术的病人（残余肿瘤超过1cm）。所以，从GOG218及ICON 7两个研究，只有给高风险亚组的卵巢癌患者加上Bevacizumab维持治疗才能达到疗效。
3、关于每周给药
另外一个研究方向是将紫杉醇每3周给药改为每周给药。
2012年，日本学者报道的一项随机临床研究（JGOG 3016）表明，对于637例II-IV期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，中位随访6.4年结果显示，剂量密集的紫杉醇+卡铂每周方案（dd-TC）较紫杉醇+卡铂3周方案（c-TC)可显著改善患者中位PFS (28.1月vs 17.5月）和5年OS率（58.6%vs51.0%）。
这种用药方式同样也在北美进行了评估。2016年发表在NEJM上的GOG-0262研究显示，在卵巢癌一线治疗中，不接受Bevacizumab的患者紫杉醇每周一次剂量密集方案比每3周一次的方案能够延长无进展生存PFS 3.9个月，14.2月vs10.3月；然而，在接受Bevacizumab的患者中，紫杉醇每周方案并不能延长PFS和OS。所以，如果从经济学角度来看，没有用Bevacizumab，每周给药要比每3周给药效果要好。
4、新辅助化疗后再手术后，IP/IV的比较
OV21/PETROC研究，是一项妇科肿瘤协作组的II期随机研究：主要比较了针对新辅助化疗和理想减灭术后卵巢癌患者分别给予腹腔内（IP)化疗与静脉化疗。该研究将符合入组的EOC患者随机分为3组，第一阶段为3臂II期试验，选择IP胜者（顺铂or卡铂），首要终点为化疗后第9个月PD率，次要终点为治疗完成率、毒性反应、可行性；第二阶段为扩展随机II期试验（移除腹腔灌注顺铂组），首要终点为随机化后第9个月PD率，次要终点为PFS、OS、毒性、生活质量。结论：IP卡铂组随机化后第9个月的PD率有18.9%的改善，对于接受过新辅助化疗和理想减灭术的女性，辅助IP卡铂方案是可行并且有效的，辅助IP卡铂可取代IP顺铂作为最有效、耐受性最好的标准铂类治疗方案。相关的III期临床研究已在计划当中。
5、不同方式（IV/IP/Bevacizumab/weekly）的联合比较
2016年，NRG/GOG 252 是一项III期临床试验，考察了在适合手术切除的II/III期卵巢癌、腹膜癌、或输卵管癌的一线治疗中，腹腔灌注化疗方案是否比静脉注射化疗方案有更好的PFS。共入组了1560位患者，随机分为Bevacizumab+IV卡铂+IV紫杉醇组 (weekly )、贝伐珠单抗 +IP卡铂+IV紫杉醇组(weekly)、Bevacizumab+IP顺铂+IV紫杉醇组，所有的组别均给予Bevacizumab维持治疗22个周期，中期结果分析，中位PFS没有显著区别。目前看来，腹腔灌注化疗似乎没有优于静脉化疗，需要等待最终结果进一步说明。
6、关于内分泌治疗
2017年ASCO报道的一项回顾性研究，回顾性分析了51例辅助治疗后的ER+卵巢癌患者，加或不加来曲唑维持治疗的疗效分析。结论是，来曲唑维持治疗组对比无来曲唑组,无论是1年的PFS率还是2年的PFS率均有显著增加，分别是84%vs65%、74%vs46%。这个结果需要随机的III期临床研究进一步证实。
7、关于维持治疗
目前用于改善卵巢癌PFS的维持治疗有几个选择，紫杉醇维持1年，延长了无进展生存PFS，但是神经毒性比较严重；Bevacizumab也是维持治疗的选择（GOG 218 and ICON7已证实）；另外，Pazopanib，是一个小分子的抗VEGF的药物，是否也可以作为维持治疗的选择呢？
Pazopanib是一种口服的、多激酶抑制剂，抗血管内皮生长因子受体VEGFR，血小板源生长因子受体PDGFR，最新研究表明，Pazopanib采用口服800mg 每日一次，维持治疗晚期卵巢癌2年，跟安慰剂相比，PFS增加4-5个月左右，17.9个月vs12.3个月，在这个研究940例患者中，22%的人群来自亚洲，这部分人群的PFS非但没有增加，反而降低，故，Pazopanib不适用于亚裔患者。
复发转移卵巢癌的治疗进展
1、铂类敏感复发卵巢癌
复发的卵巢恶性肿瘤是指经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗后达到临床完全缓解，停药后维持缓解一段时间后出现肿瘤复发的征象。70-80%的卵巢癌患者会复发，最后一次铂类用药后半年之内复发为铂类耐药复发，这类患者预后比较差，mPFS 6.7个月，mOS 16.6个月，治疗上以支持治疗为主；最后一次铂类用药后半年以上复发者为铂类敏感复发，预后相对较好，mPFS 12.4个月，mOS 33.6个月。
在铂类敏感复发的卵巢癌中，Bevacizumab已在一项III期研究（OCEAN）中证明，与仅接受吉西他滨+卡铂化疗的患者相比，在接受Bevacizumab和化疗联合治疗后继续Bevacizumab单药维持治疗的患者组，无进展生存（PFS）显著延长，12.4个月 vs 8.4个月。这对于复发性卵巢癌女性患者来说是个令人鼓舞的消息。
Cediranib（西地尼布）是口服的抗血管生成药物，是血管内皮生长因子受体VEGFR 1-3的抑制剂，该药对于复发性卵巢癌有一定抗肿瘤活性。ICON6研究是2016年发表于Lancet 上的一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，评估了西地尼布与铂类为基础的化疗药物对于铂类敏感的初次复发卵巢癌患者持续性维持治疗的效果与安全性，456例参与者按照2:3:3的比例随机接受如下治疗：A组，Placebo+化疗，然后Placebo维持治疗；B组，西地尼布20mg/天+化疗，然后Placebo维持治疗；C组，西地尼布20mg/天+化疗，然后西地布尼20mg/天用于维持治疗。患者持续治疗直到疾病进展或出现过度的毒性反应。主要研究终点是比较A组和C组间的PFS。
2013年ASCO报道ICON6的中期随访结果，A组和C组的中位PFS分别为8.7个月和11.0个月，HR 0.56（0.44-0.72 ，P<>
2017年ASCO报道了ICON6的最终结果，A组和C组的中位OS分别：19.9个月 vs 27.3个月，虽然有数值上的增加，但却没有统计学意义，P=0.21. 这个研究里，比较B组与C组，西地布尼的维持治疗与否，总生存OS是没有差异的。
其他有很多种化疗组合，对于铂类敏感的卵巢癌患者来说，两药联合比单用铂类效果会更好，PFS也会增加。后线化疗也有很多非铂类药可用，如紫杉醇、多西他赛、托扑替康、依托泊甙，吉西他滨等药，单药在铂类敏感患者中的有效率约30%左右，而对于铂类耐药的患者，其有效率20%左右。
2、铂类耐药卵巢癌
铂类耐药卵巢癌患者，单药化疗是其标准治疗。开放性III期临床研究（AURELIA研究）显示化疗基础上联合Bevacizumab治疗铂类耐药卵巢癌可带来显著的无进展生存获益。研究对象为361例完成铂类为主化疗6个月内进展的可评估卵巢癌患者，患者随机分组，化疗组给予多柔比星脂质体40mg/m2 d1 Q4w；紫杉醇80mg/m2 d1、8、15、22，Q4w，或拓扑替康4mg/m2 d1、8、15 Q4w或1.25mg/m2d1-5 Q3w治疗，化疗联合Bevacizumab组，Beva 10mg/kg Q2w或15mg/kg Q3w。 两组的中位生存期PFS分别为：3.4个月vs6.7个月，P<0.001。所有亚组患者的pfs均有一致获益，根据recist标准，联合bevacizumab组和单纯化疗组的客观缓解率分别为：27.3% vs="" 11.8%，p="0.001，根据GCIG" ca-125标准分别为31.8%="" vs=""><>
综上所述，Bevacizumab作为一个血管靶向治疗药物，联合化疗，卵巢癌辅助治疗、一线治疗、后线铂类敏感或铂类耐药的卵巢癌患者，均可显著改善患者的无进展生存PFS，是卵巢癌复发患者的标准治疗选择。然而，Bevacizumab的副作用也不容忽视，包括：高血压、蛋白尿、出血、血栓、手术伤口愈合延迟、胃肠道穿孔；所以，选择病人很重要，尤其是多线治疗后，肿瘤浸润肠壁时，用Bevacizumab会增加肠穿孔风险，故这类患者使用Bevacizumab要很小心。
3、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂
卵巢癌中最常见的病理亚型是高级别浆液性卵巢癌（high grade serous ovarian cancer HGSOC），其特点是P53基因突变和基因组的不稳定性。其中约50%存在同源重组（Homologous Recombination，HR）修复通路的基因缺陷，23%存在乳腺癌易感基因1（Breast cancer susceptibility gene1，BRCA1）和BRCA2突变，还有PTEN、EMSY等基因缺失。
PARP是存在于真核细胞，参与DNA修复的核酶，有17种亚型，按照结构和功能分成4类：
1、DNA依赖PARP；
2、端锚激酶（tan-kyrase）-1和-2；
3、含Cys-Cys-Cys-His( CCCH)片段的PARP；
4、大型结构的PARP。
PARP抑制肿瘤的机制主要是阻断PARP参与的DNA损伤修复，加重肿瘤细胞的DNA损伤。DNA损伤分为2种：DNA单链断裂（single strand breaks SSB）和DNA双链断裂（double strand breaks DSB）。PARP抑制剂主要参与PARP介导的碱基切除修复的单链DNA断裂。BRCA1和BRCA2的缺陷及其他基因的变化，可导致同源重组（HR)的修复缺陷 ,HR修复缺陷在高级别浆液性卵巢癌中极其常见，约占50%。当PARP被抑制时，因碱基切除修复功能缺陷会导致细胞内产生大量不能及时修复的单链DNA断裂（SSB），未被修复的SSB会在DNA修复过程中修复叉崩解并随之产生大量的双链DNA断裂（DSB），这种DNA双链损伤在正常细胞内可通过BRCA1、BRCA2等因子共同参与介导的高保真同源重组（HR）途径而得到修复，而在BRCA1、BRCA2缺陷的细胞内，由于缺少HR修复途径，大大增加了细胞的死亡率。PARP抑制剂作用于BRCA基因缺陷的肿瘤细胞，通过协同致死效应来杀灭肿瘤细胞，发挥对卵巢癌治疗作用。
上图告诉我们如何通过二代基因测序来检测同源重组缺陷分数值来判定基因组的不稳定性，同源重组缺陷（HRD）=杂合子丢失（LOH）+端粒等位基因不平衡（TAI）+大规模状态转换（LST），得分大于42分者，视为同源重组缺陷，小于42分者，则无存在缺陷。如此，即可检测出同源重组缺陷与否，指导临床用药。
另外一种检测同源重组缺陷的方法是直接测杂合子丢失（LOH），这是有FOUNDATION MEDICINE 开发出来的一种检测方法，基因组杂合子丢失比例超过16%者，视为同源重组缺陷，反之则无缺陷。
目前在美国上市的PARP抑制剂有三种：
1、Olaparib
奥拉帕尼（Olaparib）是FDA批准的一种PARP抑制剂，是一种新型的口服抗癌药。2017年，Swisher等人发表的Study 42研究里，奥拉帕尼针对三线化疗后进展的hereditary germline BRCA突变卵巢癌患者总有效率约34%，对于铂类敏感的卵巢癌，有效率高达46%，铂类耐药者也是有效的。
2、Rucaparib
ARIEL2 part1研究是一项Rucaparib针对铂类敏感复发高级别卵巢癌的国际多中心开放性II期研究，登记入组的206例复发晚期卵巢癌患者，结果发现：40例BRCA突变，83例BRCA野生型高LOH（杂合子丢失），83例BRCA野生型低LOH，12例BRCA野生型LOH未知，经Rucaparib 600mg bid 口服治疗后，g/s BRCA突变的患者有效率高达80%，BRCA野生型也有效，但是有效率偏低。这项研究也显示，somatic BRCA突变的肿瘤细胞对Rucaparib也有反应。FoundationFocus CDxBRCA开发的肿瘤组织检测BRCA突变，可以检测到germline BRCA突变和somatic BRCA突变。FDA批准Rucaparib用于治疗BRCA基因突变(germline or somatic) 的经治晚期卵巢癌，患者需要由名为FoundationFocus CDxBRCA的伴随诊断确认BRCA基因突变后，才能接受Rucaparib治疗。
3、Niraparib
PARP抑制剂最大的突破是用于卵巢癌的维持治疗。第3个PARP抑制剂是Niraparib，2016年有Mirza等人发表在NEJM杂志上的一项Niraparip针对铂类敏感复发的卵巢癌的随机双盲的III期临床研究，结果显示，不管BRCA突变与否，对比安慰剂组，所有患者均有效，中位PFS显著提高：BRCA突变组：21个月vs5.5个月；BRCA野生型：9.3个月vs3.9个月；BRCA野生HRD阳性组：12.9个月vs3.8个月；BRCA野生HRD阴性组：6.9个月vs3.8个月。所以，用Niraparib维持治疗卵巢癌，无需进行同源重组缺陷（HRD）的检测。
目前三个PARP抑制剂单药已经有上述效果，是否可以联合化疗、靶向治疗或免疫治疗呢?这方面的研究还在进行当中，我们期待后期的结果。
4、卵巢癌的免疫治疗
PD-L1在多种实体瘤中持续表达，如肺癌、肝癌、乳腺癌、鳞状细胞癌以及卵巢癌等。PD-L1单抗通过阻断PD-L1/PD-1通路可以增强抗肿瘤效应，延长生存期，改善预后。Keynote 028研究是一项Ⅰb期的小样本单臂临床试验，其中针对26例PD-L1表达≥1%阳性的经治晚期卵巢癌给予Pembrolizumab 10mg/kg 每2周一次，疾病控制率在30%~40%之间，mPFS 1.9个月，mOS 13.1个月，有效持续时间在2年以上。另一项2015年来自日本的小样本研究，针对20例PDL1阳性铂类耐药的卵巢癌患者使用Nivolumab （10个患者1mg/kg；10个患者3mg/kg， 每2周一次），mPFS 3.5个月，mOS 20个月，Nivolumab对PDL1阳性卵巢癌是有效的。上述两项小样本研究提示，PD-L1单抗在晚期卵巢癌显示出持续的抗肿瘤活性及良好的安全性，期待大型的II、III期临床研究进一步证实。
5、卵巢癌的遗传风险
遗传性卵巢癌占所有卵巢癌的5-15%。已知至少有两类已经确定的可遗传的基因异常与卵巢癌的易感有关。与BRCA1和BRCA2突变有关的遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC）几乎占所有遗传性卵巢癌的90%，大多数是BRCA1突变，占70-75%，BRCA2占20%，HNPCC占2%，其他基因占不到5%。
有数据表明，BRCA1突变妇女卵巢癌发病风险高达39%，BRCA2突变妇女卵巢癌发病风险11%。约13-18%卵巢癌患者携带有BRCA基因。<1%卵巢癌患者有遗传性非息肉性大肠癌综合征（hnpcc），主要是msh6的缺失；其他同源重组缺陷遗传基因有：atm, bard1,="" brip1,="" chek2,="" mlh1,="" mre11a,="" msh6,="" nbn1,="" palb2,="" pms2,="" pten,="" rad50,="" rad51c,="" and="" tp="">
联系客服
