作者：
郑瑞玑, 阮嘉, 杨婷, 郑弘, 林艳丰 共同整理
时间：
5月20日美东夏时9p
5月21日北京时间9A
主持医生：
中国福医附属协和医院血液科 杨婷
美国宾州州立大学血液肿瘤 郑弘
主讲医生：
美国康奈儿大学医学院血液肿瘤 阮嘉：Treatment Advances of peripheral T cell lymphomas
中国福医附属漳州市立医院血液 郑瑞玑：Hodgkin's lymphoma 治疗进展
主讲群:
15 AAFMUA血液专业群
对晚期的霍奇金淋巴瘤。北美学者认为是六至八个周期的ABVD加上放疗。欧洲学者认为是要六个周期的BEACOPP加上放疗。
晚期霍奇金淋巴瘤目前是临床治疗比较棘手的问题，没有统一的标准治疗，是ABVD还是BEACOPP，或者是早期的强化治疗先给BEACOPP后再PET CT检测，在选择用ABVD。或者是晚期的强化治疗先给ABVD治疗之后。PET CT检测，再给BEACOPP治疗，目前也还没有一个统一的标准。
对晚期霍奇金淋巴瘤，从六十年代阿比特首先报道用MOPP治疗晚期霍奇金淋巴瘤。有效率可以达到80%。长期的存活达到35%至52%，以后又提出改良的COPP跟BCVPP方案。但是因为加入了烷化剂，导致了生育副作用和急性白血病等第二肿瘤的发生，因此这两个方案并没有得到广泛的推广。到七十年代又有学者提出了ABVD治疗对MOPP耐药的患者可以使70%的患者达到完全缓解。并且ABVD化疗副作用比较轻。因此目前大多数学者认为ABVD可以作为晚期霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案。再之后有学者又提出对于晚期霍奇金淋巴瘤的化疗剂量和强度与疗效是相关的。因此又提出Stanford V的方案，就是BEACOPP方案，并且在二三期的临床研究也得到了较好疗效，因此也在临床上的得到了推广。
目前对晚期霍奇金淋巴瘤ABVD、BEACOPP、MOPP都在临床上得到应用，但是没有一个非常统一治疗标准。
BEACOPP和ABVD方案相比，哪一个是更优的方案呢？
JCO 2013年里面有文献提到的ABVD和BEACOPP方案的治疗随访6.4年比较两组的FFS跟os均没有明显的差异，那从这个这个文章看到ABVD因为化疗的副作用比较轻，目前仍能作为晚期霍奇金淋巴瘤化疗的比较推荐的一线治疗。
因此ABVD方案就非常完美吗？也不尽然，因为ABVD方案中有博莱霉素。它对肺的毒性作用影响患者的长期生活质量。第二个ABVD在特定亚组，尤其大于六十五岁的患者，五年的FFS是比较差的。那三，70%的患者肿瘤长期控制并不是非常好，因此ABVD的有效性有待进一步提高。
HD15研究针对晚期霍奇金淋巴瘤的随机多中心开放的一个临床研究。对患者能随机分成三个组，一组是八个周期的BEACOPP。第二组是六个周期的BEACOPP。第三组是强化的八个周期的BEACOPP。治疗之后对病情进行评估，如果残存的病灶小于2.5公分就不再进行任何治疗继续随诊。如果残存的病灶了大于等于2.5公分就行PET CT检测。如果PET CT显示为阳性。就对长残存病灶进行三十Gy IFRT，如果PET CT是阴性的继续不以任何治疗继续随诊。主要的研究重点是FFTF。
从这三个方案的随诊五年，可以看到六个周期的BEACOPP五年的FFTF了，并没有比其他两组患者差。因此对于晚期的霍奇金淋巴瘤了，非常强烈的化疗的并没有提高患者的FFTF。
这也是晚期霍奇金淋巴瘤HD9的临床研究，总共随访的有十年。入组的是1196初治患者，年龄16到65岁。随机分成三个组，一组是COPP或则ABVD交替八个周期的治疗。第二组BEACOPP为基础方案治疗。第三组是八个周期的BEACOPP的强化方案。主要的研究重点是FFTF，次要研究终点是os和治疗的转归。
随访10年BEACOPP强化方案还是优于其他的两组方案，有明显的统计学差异。
随访十年BEACOPP的强化方案的OS也是优于其他的两组。
可是对60到65岁患者BEACOPP强化方案的FFTF跟os了。和其他两组相比，没有显著的差异。
继发的AML、MDS第二肿瘤，BEACOPP强化方案组的发生率是最高的。
HD9临床研究得出的结论是BEACOPP强化方案FFTF跟os均优于其他组。但是对六十岁以上的患者三种方案之间的FFTF跟os没有明显的差异，随访十年AML跟MDS的累积发生率BEACOPP强化方案是最高的，生殖毒性也是最为严重的。
未来霍奇金淋巴瘤临床医生是应该是在继续维持他有效的治疗的情况下，如何来降低它的毒性，也就是维持患者一个长期生存的时候尽量提高患者的一个生存质量，以免对患者今后的生活造成太多的影响。
BEACOPP强化方案的治疗效果虽然好，但是随访当中它的继发肿瘤，继发AML的发生率是最高的。对生殖系统的影响毒性的也是最大的。未来还有我们还没有认识到的一些副作用呢，也在随诊当中显现出来。
一些靶向药物的问世如CD30单克隆抗体不仅用在间变大细胞淋巴瘤上，也可用在霍奇金淋巴瘤。还有就是Brenuximab Vedotin这是个细胞毒的药物和单克隆抗体相结合的药物可以尽量减少化疗副作用。
JCO发表相关文章显示，再加入BV的同时保证疗效，并且尽量的减少患者的副作用和死亡率。
还有PD1的抑制剂，它可以选择性的抑制PD1、PDL1和PDL2的抗体。PD1的单克隆抗体在一些实体瘤上的已经取得了很好的疗效。淋巴瘤治疗也在临床实验当中。
ASCO 去年发表了Nivolumab 再霍奇金淋巴瘤治疗的2期临床试验的研究也正在开展。
未来的趋势应该是传统的治疗和靶向的治疗相结合，从2017年4个月以来FDA已经有批准的有十八个新药。对比去年的已经翻了一倍有余。我们也预祝在这个新药不断问世的时代，有更多的靶向药物更好的药物。更少的副作用的药物问世来造福于患者。
谢谢大家！
杨婷医生:
非常感谢郑医生的精彩演讲。何杰金淋巴瘤预后相对较好。因此我们更需要关注如何提高远期生存质量。郑医生的讲座重点介绍了根据疾病分期和危险分层对治疗方案做细化调整的最新进展，包括放疗剂量的调整、根据PET-CT中期疗效评估调整后续治疗，研究开发副作用小的生物新药等。在此，感谢郑医生的分享。
提问环节
杨婷医生:
在大查房前，筹备组征集到相关的问题，这些问题的多数已经在讲座过程中得到了解答。为了便于大家学习参考我们把它们也列在下面。
大查房征集的课前提问：
1.为什么免疫检查点抑制剂对何杰金氏淋巴瘤这么有效？
2.PET-CT中期评估对不同危险度的何杰金淋巴瘤的预后价值？
3.如何提高何杰金淋巴瘤的远期生活质量？
4.！for PTCL, would you do autoSCT for patients with complete response post first line chemo treatment? Or wait until relapse?
5. 在临床上观察到完成化疗的霍奇金淋巴瘤患者影像学达CR，可是仍有瘙痒症状，血沉增高。该表现是否提示疾病未控制，有否预后价值？
6. 伴发噬血细胞综合征的霍奇金淋巴瘤的特点及其治疗方案？
7.如何看待PECT在淋巴瘤中的诊断，治疗与随访中的价值？
8. 难治性霍奇金淋巴瘤的二线方案的选择
9. 不同类型HK淋巴瘤预后不同在治疗方面有无不同？
感谢大家对本次大查房的关注，在大查房前已经征集到很多相关的学术问题。关于何杰金淋巴瘤的问题2和问题3: 如何提高远期生活质量? 问题7:PET-CT中期评估的预后价值以及在淋巴瘤的诊断、治疗与随访中的价值? 还有问题8:难治性何杰金淋巴瘤的二线方案选择? 这些都是临床中面临的焦点问题，郑医生在讲座中针对这些焦点问题已经做了详尽的阐述。
我们先请出郑弘医生主持关于T细胞淋巴瘤的提问与解答环节。
Q5. 完成HD的治疗后， CR 但是Persisitent (持续) 有搔痒+ESR升高，是否表示疾病未控制，是否有预后的价值
郑弘医生: 在我个人的Practice中，这种情况相对少见。通常病人达到CR都伴随着症状缓解，ESR normalize. 所以我对这种情况经验不多。我大致查了一下，也没有发现对于这种特殊情况的 solid evidence based guideline。我的直接感觉是如果搔痒和ESR持续上升，而且确定症状是疾病相关的，要特别注意有没有忽略掉disease detection. 应该Close follow-up, 及早发现复发或refractory (顽固) 的病灶，并及时治疗。这是我的一些个人想法和理解，欢迎大家参与讨论，分享各自的经验。
Q6. 伴发HLH的HD 的特点与治疗方案
郑弘医生:: 查了一下有关的文献报道，大家公认的伴发HLH的HD 的特点是:
o Male predominant (男性患者为主)
o Lymphocyte deplete and mix cellularity subtypes
o Strong associated with EBV
o Prognosis is poor （预后比较差）
o 治疗以 Standard chemo + Steroid
杨婷医生:
谢谢郑弘医生！接下来，让我们一起讨论下面的问题:
Q1：为什么免疫检查点抑制剂对何杰金淋巴瘤这么有效？
杨婷医生: 刚才郑弘医生主持的答疑环节讨论了免疫检查点抑制剂在PTCL治疗中的作用。正常情况下，机体依赖完整的免疫机制监视和排斥癌变细胞，但是，肿瘤细胞仍然可以通过负性调控因子的过表达抑制T细胞活化增殖或诱导T细胞凋亡，可以逃避免疫系统的监控，最终生长增殖，我们称之为免疫逃逸。目前研究较多的负性调控因子有程序性细胞死亡蛋白1(PD－1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA－4)等，它们调控的抑制性信号通路即为免疫检查点，已经研究开发的免疫检查点抑制剂有CTLA－4单克隆抗体和抗PD－1单克隆抗体等，免疫检查点抑制剂可以通过阻断免疫检查点信号恢复抗肿瘤免疫，其疗效的关键取决于肿瘤微环境中是否存在一定数量的浸润淋巴细胞。由于恶性淋巴瘤包括何杰金淋巴瘤，是直接发生于淋巴结或其他淋巴组织的肿瘤，肿瘤细胞周围丰富的淋巴细胞浸润为免疫检查点抑制剂发挥作用提供了理想的靶目标，因此，相比于其他肿瘤会有更好的疗效。
Q9: 不同类型何杰金淋巴瘤在治疗方面有无不同？
杨婷医生: 根据临床和病理分类，何杰金淋巴瘤分为经典型和结节性淋巴细胞为主型两大类型，其中经典型可分为4种组织学亚型，即富于淋巴细胞的经典型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞消减型；结节性淋巴细胞为主型少见，约占5%。经典型中局限期（I-II期，早期）或无明显不良预后因素者可以选择化、放疗联合的治疗模式，或单纯选择ABVD方案化疗；高危患者可以选择以BEACOPP方案为首选方案，必要时可以联合放疗。结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤是一种特殊亚型，其病理表现与侵袭性B细胞淋巴瘤更为相似，肿瘤细胞表面普遍表达CD20，因此，治疗可以考虑使用经典型的治疗方案与利妥昔单抗联合或应用R-CHOP 化疗方案。
郑弘医生：
谢谢两位主讲医生精彩的presentation, 谢谢各位同行朋友的精心组织安排。更感谢林艳丰医生、鲁晓玲医生及所有在背后默默奉献的志愿者们，也谢谢所有的参与者。这次由福医校友会和CAHON联合主办的大查房活动圆满结束。祝大家周末愉快。
林艳丰医生：
各位好：我是美国宾州的林艳丰医生，也是福医美国校友会电子部的负责人之一。谢谢主讲和主持医生、以及和各位听众的热烈讨论。这次AAFMUA & CAHON 联合大查房之八已经进行了热烈的讨论。感谢阮嘉医生和郑瑞玑医生的精心充分准备和精彩演讲：也感谢杨婷和郑弘的医生的主持、总结和对听众提问的回答。 总之，讲座非常成功、学习到很多。
真诚感谢AAFMUA 和CAHON 的核心领导的大力支持。感谢AAFMUA 电子部骨干医生：郭再成、陈芙蓉, 王瑞泉, 庄祥清, 王瑞泉、曾闽新、李春香, 许天文、庄聪文、胡文彬、占平云、谢党赐、郑晖，鄭迎芳、梁应辉、马秋华、吴晓枫、鲁晓玲，许旭东医生，以及其它各协作群的骨干/助手/义工等等的热心无私的奉献。
参考文献:
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2.Martinez-Escala,ME et sl., Durable Responses With Maintenance Dose-Sparing Regimens of Romidepsin in Cutaneous T-Cell Lymphoma, JAMA Oncology Published online April 7, 2016
3.Weisenburger DD., et al, Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project, Blood, 2011 117: 3402-3408
4.International T-Cell Lymphoma Project, International Peripheral T-Cell and Natural Killer/T-Cell Lymphoma Study: Pathology Findings and Clinical Outcomes, J Clin Oncol , 2008 , 26:4124-4130.
5.Shi Y, et al., Results from a multicenter, open-label, pivotal phase II study of chidamide in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma, Annals of Oncology 26: 1766–1771, 2015
6.Owen A. O’Connor OA, Phase II-I-II Study of Two Different Doses and Schedules of Pralatrexate, a High-Affinity Substrate for the Reduced Folate Carrier, in Patients With Relapsed or Refractory Lymphoma Reveals Marked Activity in T-Cell Malignancies, J Clin Oncol 27. 2009
7.Coiffier B et al., Results From a Pivotal, Open-Label, Phase II Study of Romidepsin in Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma After Prior Systemic Therapy, J Clin Oncol 30:631-636. 2012
8.Dupuis J Combination of romidepsin with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated patients with peripheral T-cell lymphoma: a non-randomised, phase 1b/2 study, Lancet Haematol 2015; 2: e160–65
9. Carson KR , A Prospective Cohort Study of Patients With Peripheral T-Cell Lymphoma in the United States, Cancer 2017;123:1174-83.
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