期刊来源：中华泌尿外科杂志, 2018,39(5) : 321-324
作者：张争
2018 年欧洲泌尿外科学会 ( EAU) 年会于 3 月 16—20 日在丹麦哥本哈根召开,本次会议在膀胱癌方面有很多新的研究进展,既有与手术相关的临床研究,又有免疫治疗､精准医学的应用探索,亮点､热点让听者应接不暇｡本文将此次会议中膀胱癌各领域的最新研究进展归纳为 7 个话题,并按照“从早期肿瘤到晚期肿瘤”“从外科治疗到内科治疗”的顺序,依次进行总结､评述｡
一、关于规范的 TURBT 技术
本次 EAU 大会发言专设“ 外科医生的噩梦(Nightmare Session)”环节,呈现了 3 个膀胱癌病例,治疗过程中患者都出现了严重的并发症,术者本人对此进行分析解释,并由点评专家进行分析评论｡其中 1 例为初次 TURBT 未能获得肌层组织,因此进行了二次电切,导致穿孔等一系列并发症｡而术者做二次电切的唯一理由就是第 1 次没有获得肌层标本,患者也对此提出质疑｡通过这个病例, 大会强调了TURBT 规范操作以获得肌层病理标本的重要性｡与此内容呼应的是下面两篇壁报(Poster)｡
Poster739 探讨了就目前的电切技术而言,是否还有必要在电切后单独取肿瘤基底来判断是否有肿瘤肌层侵犯｡共267 例患者行 TURBT,其中107 例在电切后取基底｡在所有电切获得的肿瘤组织中,28 例(26.1% )未切到肌层组织;在所有单取的基底组织中,仅 2 例(1.8%) 未获得肌层组织｡取基底的病例中发现 9 例(8. 5%) 阳性,但这 9 例在电切肿瘤标本中都有肌层组织而且发现肿瘤侵犯｡所有做了二次电切的T1高级别病例,也都不是因为基底肿瘤阳性｡因此,非肌层浸润性膀胱癌(non-mnuscle invasive bladder cancer,NMIBC)并未因基底活检使病理分期升高,从而改变治疗方式,而且是否做二次电切也不是依据基底活检结果;而如果是肌层浸润性膀胱癌( mnuscle invasive bladder cancer,MIBC)准备做保留膀胱的手术 + 放疗 + 化疗治疗模式(Tri-Modal Treatment,TMT)治疗,也会依靠二次电切判断是否有肿瘤残留,而不是靠基底活检｡
Poster737 是一项经尿道膀胱肿瘤整块切除对于高危NMIBC的疗效评估,入组 31 例患者,肿瘤≤3 cm,且≤4 个病灶,切除的肿瘤平均(1.85 ± 0.79) cm,所有电切标本都有肌层组织,术后均常规接受卡介苗(BCG)灌注,中位随访 56个月,术后 3 个月复发率为 3.25% ,5 年无复发生存率为74.2% ,无进展生存率为100.0% ｡因此,整块电切可获得满意的 5 年无复发 /进展生存｡
评述在临床实践中,由于肉眼很难判断肿瘤基底的明确界限,所以“ 基底活检” 的概念是有待商榷的｡ “ 分层电切､分送病理”可能是更好操作的办法,只要能保证在电切所获标本中,病理科医生能清晰识别肌层组织即可｡当然,如果能做到整块切除,即获得肿瘤 + 肌层的完整标本,是最理想的｡
二、关于 MIBC 的 TMT(保留膀胱的 TMT)
在指南中的争论(Guideline Controversies) 环节,专门讨论了 TMT 是否适用于所有 MIBC 的问题,对此持不同观点的正反双方摆出各自的依据,最终反方因证据充分赢得了辩论,而且获得在场听众的投票支持｡反方认为,正如目前指南所述,膀胱全切仍然是治疗 MIBC 的金标准,而适合 TMT的病例必须经过谨慎选择,需要满足比较苛刻的条件,包括< 3cm="">的 T2 ~ T3 单发肿瘤,未合并原位癌､肾积水和上尿路尿路上皮癌(UTUC),能进行肿瘤的“ 根治性” TUR｡因此,只有 6% ~ 19% 的 MIBC 满足 TMT 的条件,而且其中有 30%因病情进展最终需要接受挽救性膀胱切除,但挽救性膀胱切除后的癌症特异生存( CSS) 比直接膀胱全切降低20% ~40% ｡在 Thomas 等进行的一项回顾性研究中,比较了 1 257例 TMT 和 11 586 例膀胱全切患者的术后生存情况,结果显示尽管二者的 5 年总生存(OS) 无差异,但膀胱全切后的长期生存率(10 年 OS) 明显高于 TMT｡在 Poster365 中,一项对 SEER 数据库 3 200 例 MIBC 的回顾性研究结果显示,无论 OS 还是 CSS,膀胱全切都明显优于 TMT,而且 TMT 会明显增加医疗费用支出｡
尽管目前多数证据支持膀胱全切作为治疗 MIBC 的金标准,但 TMT 的支持者相信随着局部治疗技术的提高和系统性治疗的进步,TMT 的适应证会不断扩大｡例如,Poster93是一项关于TMT 安全性和短期病理学变化的多中心前瞻性研究,通过对 154 例MIBC 采取改进的 TMT 流程,治疗后3 个月的肿瘤完全清除率可达 64.9% ,而且不良反应可以较好的耐受｡
评述TMT 对于保留膀胱意愿强烈且身体状态良好的MIBC 患者有重要意义｡但其适应证非常严格,除了对肿瘤本身的要求,根治性 TURBT(而非膀胱部分切除) 和成熟的放化疗多学科团队(MDT)是保证疗效的关键｡
三、关于膀胱根治性切除的手术时机和手术方式
目前对于膀胱全切手术时机的研究热点集中在两个方面:一方面是上文提到的 MIBC 是选择全切还是 TMT,另一方面则是争论多年的T1高级别膀胱癌是否应尽早全切｡Poster733是一项关于T1高级别膀胱癌行早期全切( early cystectomy,EC)和延迟全切(delayed cystectomy,DC) 的生存比较研究｡该研究回顾了 2000—2016 年单中心 198 例T1期膀胱癌,其中 103 例行 EC,95 例行 DC,两组年龄､性别､合并症没有差异,术后全切病理升级为 T2 的比例和淋巴结转移情况也没有差异,但 EC 组有更多合并原位癌和多发肿瘤的机会｡中位随访 53 个月,EC 组无复发生存和总生存都明显优于 DC 组｡因此,T1期膀胱癌尽早行膀胱全切可能获得更好的生存结果｡ Poster567 是一项大型多中心研究,比较了初发膀胱癌和复发进展膀胱癌行膀胱全切术后的生存情况｡1 113 例分为初发 MIBC 组(326 例)和复发进展 MIBC 组(从原来的 NMIBC 进展而来)(787 例),均行膀胱全切,中位随访 65 个月｡两组在不同 TN 分期下,切缘阳性率､无复发生存和 OS 方面均无差异｡因此,与初发即为 MIBC 患者相比,似乎 NMIBC 患者并未从规律随访､及时发现复发和进展中获益｡这从另一个角度说明,至少有部分 NMIBC 患者可能通过尽早行膀胱全切而改善预后｡
目前,膀胱全切的手术方式有开放和微创两类,微创手术是否能获得与开放手术相同的肿瘤学疗效,一直是热点话题｡英国一项比较开放(open radicalcystectomy,ORC)､腹腔镜(laparoscopic radical cystectomy, LRC) 和机器人 ( robotic assistant radical cystectomy,RARC)3 种方式进行膀胱全切的RCT 研究(Poster377),2009—2012 年共 60 例需要行膀胱全切患者随机入组,膀胱癌包括 MIBC 和高级别 NMIBC,中位随访 65个月｡ ORC 组､LRC 组和 RARC 组术后切缘阳性率分别为 10% ､5% ､15% ,差异无统计学意义｡ 3 组平均清扫淋巴结数量分别为 18.8枚､15.5枚和 16.3枚,ORC 组与LRC 组比较差异有统计学意义( P = 0.01),在 LRC 组与RARC 组未出现穿刺通道肿瘤复发和腹膜转移｡LRC 组､ORC 组和 RARC 组的 5 年无复发生存率分别为 71% ､53%和 60% ,癌症特异性生存率分别为 69% ､64%和70%,OS 分别为 61% ､55% 和66%,3组间差异均无统计学意义｡因此,LRC 和 RARC均是安全有效的膀胱全切术式｡
另一项来自法国的多中心前瞻性非随机的对照研究,共入组251例患者,其中133例行RARC,118 例行ORC｡中位随访 30 个月,RARC 组术中出血量､输血率､住院天数和3 级以上并发症发生率均显著低于 ORC 组｡ ORC 组和 RARC 组术后 2 年的 CSS 分别为 74% 和87% ,但多因素分析结果显示,影响预后的因素包括肿瘤分期和外科切缘阳性率,而没有手术方式｡因此,RARC和 ORC相比,肿瘤术后短期控制效果相似,但长期预后情况需要更长时间的随访｡
评述膀胱全切作为非转移性 MIBC 治疗的金标准,技术已非常成熟｡T1高级别膀胱癌是否行膀胱全切,除要与患者充分讨论手术风险､生活质量外,更重要的是需要强调DC(T1进展为T2时全切) 有增加疾病特异性死亡的风险｡如患者无法接受初诊T1期时行膀胱全切,那么 BCG 灌注失败且分期还未进展时,可能是行膀胱全切较好的时机｡
四、关于盆腔淋巴结清扫
本次 EAU 年会设有 1 个关于淋巴结清扫的专题发言,讲者强调了盆腔淋巴结清扫对改善膀胱癌预后的重要意义及不同清扫范围的确切定义｡对于不同清扫范围是否带来生存获益的差别,目前有明确结论的是超扩大清扫和扩大清扫的生存获益差异无统计学意义,扩大清扫较标准清扫或局限清扫在部分患者中可能有更好的生存获益,但尚无定论,目前正在进行的Ⅲ期 RCT 研究将给出最终的答案｡尽管行淋巴结清扫较不清扫的患者生存明显获益,但 Poster 中的两个研究探讨了在特殊情况下,淋巴结清扫是否仍能使患者获益｡
Poster566 探讨了挽救性膀胱全切中淋巴结清扫的意义｡所谓挽救性全切指对于部分转移性膀胱癌和局部进展期膀胱癌所做的减瘤性膀胱切除,目的以缓解出血等膀胱症状为主｡该研究为前瞻性非随机对照研究,将36例局部进展或远处转移膀胱癌患者分为两组(临床病理学指标均无差异),一组在膀胱切除同时清扫淋巴结,另一组不清扫｡清扫组手术时间､术中并发症明显高于无清扫组,而两组术后2 年OS分别为58% 和59%,术后3年分别为49% 和 49% ,差异均无统计学意义｡因此,本研究认为挽救性膀胱切除同时不需行淋巴结清扫,这样既能减少术中并发症,又能保证疗效｡
Poster90 是关于新辅助化疗后膀胱全切是否需同时行淋巴结清扫的分层分析｡ 2004—2012 年 16 505 例接受膀胱全切的患者,根据清扫的淋巴结数量分为“清扫足够”和“清扫不够”两组,并以T分期和是否新辅助化疗为分层因素｡清扫足够组共 8673 例(52.55%),中位随访55.49个月,OS明显改善｡在没有接受新辅助化疗的患者中,清扫足够与OS 改善有关;在接受新辅助化疗的患者中,清扫足够与 OS改善无关｡因此,作者认为未行新辅助化疗的患者,可以从足够的淋巴结清扫中获益,而接受了新辅助化疗的患者并不能从淋巴结清扫中获益,原因可能是新辅助化疗去除了微转移灶,而使这部分患者无法从淋巴结清扫中获益｡
评述膀胱癌盆腔淋巴结清扫对改善生存的意义明确而重大,所以 EAU 指南强调淋巴结清扫是膀胱全切手术的一部分,不是可有可无的选择性步骤｡当然,研究结果表明,清扫范围越大,并发症越多｡究竟清扫范围多大能获得生存获益和低并发症发生率的平衡,还没有答案,但无论选择哪个范围清扫,都应严格按解剖界限并做到血管骨骼化,以保证清扫的质量｡
五、关于放疗在 MIBC 治疗中的应用
既往的研究结果多表明 MIBC 行单纯放疗较膀胱全切的预后差,但这些研究都存在很大的选择性偏倚,即放疗组的膀胱癌更可能是预后差的肿瘤,并非放疗和手术疗效造成了生存差异｡一项来自瑞典的研究(Poster 366)专门分析了这种偏倚存在的可能性｡该研究分析了瑞典全国膀胱癌数据库中 3309 例Ｎ0M0 的 MIBC 数据,其中 17% 接受了放疗,83% 接受了膀胱全切手术,既往多数比较放疗和膀胱全切的回顾性研究也正是应用此类数据,因此对这组数据的分析能说明选择性偏倚的真实情况｡该研究结果显示,接受放疗的患者年龄更大､有更多合并症,所患膀胱癌有更高的癌症死亡风险和全因死亡风险,证实了在既往此类研究中的共性问题｡
EAU指南中明确提出,对于无转移的 MIBC 不建议单用化疗或放疗,而是把二者作为综合治疗手段与手术联合应用｡但如果患者因高龄或合并症多而不适合手术或 TMT,那么单纯放疗与膀胱全切相比效果如何? Poster97 即是一项关于此问题的回顾性对照研究｡该研究匹配入组接受放疗和膀胱全切的膀胱癌患者各 47 例,均为N0M0､未接受过化疗且可切除的 MIBC｡两组平均年龄分别为 77 岁和 76 岁,Charlson 合并症评分均为 7 分｡平均随访10.3个月,放疗组死亡 19 例(40.4% ),膀胱全切组死亡39例(83.0% ),两组OS 和 CSS 比较差异均无统计学意义｡因此,对于高龄或合并症多的患者,放疗可以获得与膀胱全切相似的生存结果｡
评述对于高龄､身体条件差或无法接受化疗的患者,为缓解下尿路症状,姑息性放疗是有效手段｡当然,如果患者可耐受简单手术,先行输尿管造口､膀胱旷置后放疗,可能对缓解症状､避免上尿路并发症是更好的选择｡
六、关于新辅助化疗疗效预测及精准医学实践
尽管 EAU 指南推荐“MIBC 术前应用新辅助化疗可改善OS”,但并非所有病例都能从新辅助化疗中获益,对如何预测哪些患者需要新辅助化疗是目前的研究热点,也是精准医学临床实践进展迅速的领域｡目前,精准医学对膀胱癌有4种分子分型系统:MDA､Lund､UNC 和 TCGA｡这 4 种系统根据不同分子表达组合进行分类,各有特点,相互又有重叠｡基底型(Basal)和管腔型(Luminal)是两种基本分子亚型,在两者基础上,各个分型系统又用不同方法分出其他亚型或名称｡最新研究报道,TCGA 根据 RNA 测序,又建立了新的分型系统, 即管腔-乳头型 ( Luminal-papillary)､管腔-浸润型(Luminal-infiltrated)､Luminal､Basal 和神经元型(Neuronal)5种亚型,其中 Luminal-papillary 型膀胱癌患者预后最好,5年生存率达 60% ｡而Neuronal 型膀胱癌患者 5 年生存率仅17% ｡ MIBC 的分子亚型可以用于预测新辅助化疗的疗效｡无论如何分型,Basal 亚型的 MIBC 预后都较差,3 年 OS 仅为42. 4% ,但该亚型的新辅助化疗效果却是最好的,3 年OS可达75.2% ｡
ERCC2 基因以及其他DNA损伤修复( DNAdamagerepair,DDR)基因突变也与膀胱癌新辅助化疗的敏感性有关｡ 研究结果表明,ERCC2 基因突变阳性的膀胱癌对新辅助化疗敏感,反应率为8 /20,而ERCC2 基因突变阴性患者反应率仅为2 /28｡ 另外,DDR 突变阳性受试者行新辅助化疗后生存改善情况显著优于突变阴性者｡ 目前正在进行相关的临床试验,通过将 Basal 亚型和 DDR 突变相结合,预测新辅助化疗的疗效｡
评述膀胱全切的新辅助化疗能改善预后,而且不影响手术的安全实施｡目前,国内可能对新辅助化疗重视不够,原因之一是无法判断哪些患者能从中获益,担心过度治疗｡这正说明对此类患者进行预测分层的重要意义｡
七、 关于免疫检查点抑制剂 ( immune checkpointinhibitor,ICI)的研究进展
本次 EAU 年会上,免疫治疗进展成为最大亮点,设有免疫治疗专题和精准医学专题,都涉及了膀胱癌的免疫治疗进展｡
1. 转移性膀胱癌ICI疗效预测:目前美国FDA已批准5种细胞程序性死亡受体1/细胞程序性死亡配体1( programmed cell death protein1/programmed cell death protein-ligand 1,PD-1 /PD-L1)抑制剂用于铂类化疗失败的转移性尿路上皮癌的治疗,但其中只有 Pembrolizumab 的Ⅲ期RCT 研究结果证实了其作为二线治疗的显著优势,即比二线化疗药的1年生存率提高13%,相对反应率提高10%,同时其不良反应发生率远低于二线化疗｡尽管免疫治疗的疗效令人瞩目,但目前仍没有令人满意的用于疗效预测的生物标志物｡传统的生物标志物是PD-L1 表达率,但其缺点已被越来越多研究报道｡首先,5种 PD1/PDL1抑制剂在临床试验过程中所用的检测 PD-L1 表达率的试剂盒不同,标准不同,所得结果相去甚远｡例如一项研究结果表明,如果以sp263抗体染色结果为标准,同一组标本用其他抗体染色与sp263染色结果的符合率为85.7% ~92.2%,所以在实际应用中可能会严重影响结果判读和临床决策｡另外, 在关于Atezolizumab 二线治疗的Ⅰ ~ Ⅱ期研究中,PD-L1阳性受试者的免疫治疗疗效明显好于化疗组,但在其Ⅲ期RCT(IMvigor211)研究中,PD-L1 阳性受试者却没能得到相同的结果,免疫治疗组和化疗组的相对危险度(relative risk,RR)分别为 23% 和 22% ｡
为找到更好的替代标志物,在IMvigor211研究中,研究者尝试用肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)进行分层,发现在TMB高的受试者中,免疫治疗组和化疗组的中位OS分别为11.3个月和8.3个月,HR=0. 63,两者生存有显著差异;而在 TMB 阴性受试者中,两组生存无显著差异｡因此,TMB 可能是较好的预测免疫治疗疗效的标志物｡有研究结果显示,TCGA分子亚型对免疫治疗疗效有一定预测作用,对 Luminal 亚型的clusterⅡ和Basal亚型的clusterⅠ采用免疫治疗的疗效更好｡
2. 膀胱癌ICI在研项目进展:随着 ICI 在晚期膀胱癌二线治疗中地位的确立,为探索其新的适应证,新的研究几乎覆盖了膀胱癌治疗的各个阶段,从晚期膀胱癌一线治疗到MIBC 新辅助治疗,甚至前移到 NMIBC 的治疗｡本次EAU年会设有专门的 “ 正在进行的临床研究(Clinical Trial Ongoing)”环节对这些研究的进展或试验设计进行了介绍｡
由于此前的KEYNOTE-052 试验已初步证明了Pembrolizumab 作为晚期膀胱癌一线治疗的有效性和安全性,因此,KEYNOTE-361试验———一项开放Ⅲ期随机对照研究,旨在比较单用Pembrolizumab､Pembrolizumab 联合化疗､单纯化疗作为晚期膀胱癌一线治疗的疗效｡该研究计划入组患者990例,为无法切除的局部进展期膀胱癌或转移性膀胱癌,随机按 1∶1∶1 入组,主要研究终点为无进展生存和总生存｡因此,该研究结果将揭晓 Pembrolizumab 的适应证能否有机会提前至一线治疗｡针对另外3 种 PD1/PDL1抑制剂一线治疗的Ⅲ期 RCT研究也正在进行中, 分别是IMvigor130(Atezolizumab)､DANUBE ( Durvalumab)和Checkmate901(Nivolumab)｡
由于 MIBC 根治术前的新辅助化疗并非能使所有患者耐受或获益,一项Ⅱ期开放单臂研究———PURE-01(NCT02736266),旨在评价Pembrolizumab用于膀胱全切术前新辅助治疗的效果､手术安全性及免疫调节效果｡22例受试者接受3个周期的Pembrolizumab治疗后行膀胱全切手术,比较用药前和手术前的淋巴细胞值､中性-淋巴细胞比,并比较机器人手术和开放手术术后早期并发症发生率､住院时间等参数｡结果显示,Pembrolizumab新辅助治疗后膀胱全切手术是安全可行的,研究还在进行中,期待后续结果｡
在上述研究基础上,一项相关的开放多中心单臂Ⅱ期研究也正在开展｡受试者在膀胱全切术前新辅助联合应用Pembrolizumab 和 Epacadostat(Epacadostat 有增强免疫治疗疗效的作用),之后通过 TURBT 获得病理结果,以评价完全缓解率(pT0)作为主要研究终点,另外研究者还将检测血液或组织的免疫细胞状态､细胞因子､二代测序等｡
另一项值得期待的研究把 Pembrolizumab 提前到 NMIBC阶段使用,即正在开展的KEYNOTE-057( NCT02625961)试验———一项开放Ⅱ期临床研究｡该研究计划入组患者 260例,评价 Pembrolizumab 在 BCG 灌注治疗失败的高危 NMIBC的疗效,受试者将接受 200 mg/3周､连续 24 个月的治疗,直至复发､进展或无法耐受不良反应｡主要研究终点是完全缓解率和12个月的无疾病生存率,次要研究终点包括安全性､无进展生存和总生存｡
评述尿路上皮癌的肿瘤突变负荷偏高,可能是免疫治疗效果较好的原因之一｡因此,5种PD1 /PDL1 药物用于转移性膀胱癌二线治疗的适应证均获批准,而且覆盖膀胱癌各个阶段､各种组合方式的临床研究也在如火如荼地进行｡免疫治疗是否会颠覆膀胱癌的传统诊疗模式,形成新的体系,期待未来这些研究给出答案｡
综上所述,本次 EAU 年会膀胱癌研究进展集中体现了精确诊疗和精准医学的理念和趋势｡无论 NMIBC 电切还是MIBC 淋巴结清扫,都强调精确规范的切除范围,以确保精确的诊断和理想的手术效果｡无论化疗还是免疫治疗,疗效预测已不仅局限于依靠传统临床病理学特征,而是越来越倾向于应用分子标志物进行分层预测,不断向精准医学的目标趋近｡
参考文献（略）
原创声明
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