作者：王征，周俭
单位：复旦大学附属中山医院肝外科，肝癌研究所，上海市器官移植研究所
原发性肝癌，简称肝癌，是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率居我国恶性肿瘤前列，在世界范围内也有升高趋势。肝移植作为治疗肝癌的根治性手段之一，为肝癌患者带来了新的希望。目前，我国肝癌患者占肝移植总例数接近一半，远高于其他国家。然而，肝癌肝移植5年生存率仅为46.8%，5年累积复发率36.7%。术后肝癌复发转移已成为影响肝癌肝移植疗效的最主要因素。鉴于供肝的稀缺性，为了进一步提高肝癌肝移植疗效，必须重视对肝癌患者的合理评估、选择及处理，以及移植后的全面管理等各个环节，切实降低肝癌肝移植后复发转移的风险，延长生存期。
1.移植术前的评估及治疗
1.1 肝移植的供体来源：为建立一个既符合国际社会公认的社会伦理学准则，同时又适应中国传统文化和国情的可持续发展的人体器官捐献和移植工作体系，我国自2011年启动了心脏死亡器官捐献（DCD）移植试点工作。至此，DCD已成为我国肝移植供肝的主要来源。但部分临床医师及社会公众对DCD供肝欠缺了解，DCD供肝仍有较大待开发潜力。由于DCD供肝的温缺血时间较脑死亡器官捐献（DBD）长，既往研究多认为DCD供肝会增加术后移植物功能障碍等风险，但随着DCD技术的改进及对供体和受体的精细评估，采用DCD供肝行肝移植的受体术后移植物存活率已显著提高，但缺血性胆管疾病的发生率仍较高。
1.2 肝癌肝移植适应证：与肝癌肝移植术后复发转移相关的因素包括：①肿瘤因素，肿瘤的大小、数目、双叶病灶、肿瘤分化、存在大血管和微血管浸润和病灶、肿瘤特异性生物标志物等；②供体因素，供体年龄、重量指数、有无糖尿病史、温缺血时间；③受体因素，年龄、术前的上腹部手术史、血小板数目、炎症标志物（中性粒细胞/淋巴细胞比率、C-反应蛋白、血小板淋巴细胞比率）、等待时间等。基于上述因素制定的肝癌肝移植适应证，国际上主要采用米兰标准、美国加州大学旧金山分校标准等。近期有“up-to-7”、扩大的多伦多标准、肿瘤总体积/甲胎蛋白标准等。国内尚无统一标准，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准、上海复旦标准、华西标准和三亚共识等。各个标准对于有无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都比较一致，但是对于肿瘤大小和数目的要求不尽相同，有些标准同时整合了甲胎蛋白、肝活组织病理学检查分级等生物学行为标志物作为评价指标。这些国内标准均不同程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围，可使更多的肝癌患者因肝移植手术受益，与传统的米兰标准相比并未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率。上海复旦标准经过国内多家中心临床验证，可能更加适合中国国情，但仍需多中心协作研究加以支持和证明，从而获得高级别的循证医学证据。鉴于国内各地发展不平衡，最新的“中国肝癌诊疗规范（2017版）”推荐采用美国加州大学旧金山分校标准。
活体肝移植治疗肝癌大部分发生在东方国家，其适应证仍存在较多争议，一方面，活体供肝者是属于非社会公共资源，有学者主张可适当放宽肝癌患者行活体肝移植的指征。但另一方面，超出米兰标准的肝癌患者行活体肝移植后长期生存率明显低于符合米兰标准的肝癌患者。已有的标准包括“东京大学5-5标准”“京都标准”“九州大学标准”“Asan标准”及“巴塞罗那临床肝癌扩大标准”等。在没有确切证据显示进展期肝癌能通过活体肝移植获益的情况下，应慎重把握活体肝移植治疗肝癌的受体选择标准。
1.3 肝癌肝移植术前处理：由于肝源的缺乏，等待供肝时间的延长导致肝癌肝移植候选患者的退出率达25%-40%。大多数研究中心都会在等待供肝期间给予辅助治疗以延缓肿瘤进展。对等待肝移植患者术前进行新辅助治疗研究表明，射频消融可获得最高的完全坏死率（12%-55%），而化疗栓塞仅为22%-29%，不过这些治疗对于等待移植过程中的退出率、复发率及生存时间的影响仍不确定。对于降期处理方面，目前尚没有随机对照试验或大型病例对照研究数据，尚需通过临床研究对降期处理进行评估。目前较多采取的治疗方法包括经肝动脉化疗栓塞术（TACE）或者TACE联合射频消融、肝切除等。事实上，由于选择病例标准的不同，各移植中心报道的降期治疗成功率存在着较大的差异（23.7%-90.0%），如此大的波动范围与入选病例的标准不同有关。
2.移植后的全面管理
2.1 移植后免疫状态的准确评估：肝癌肝移植术后机体免疫力的抑制促进残存肿瘤的复发转移，因此免疫抑制剂的使用与防治肿瘤复发转移相矛盾。在必须使用免疫抑制剂的情况下，有必要通过监测患者的免疫状况，为用药寻找到一个最佳平衡点，既能防止器官排异，又能最大限度维持机体的抗肿瘤免疫力。
ImmuKnow技术通过体外检测植物血凝素刺激后CD4+T淋巴细胞三磷酸腺苷（ATP）量的变化来反映移植患者的免疫功能。该方法能够区分出肝移植患者的肝炎复发与急性排异反应，能够预测肝移植术后感染的发生，尤其是判别过度免疫抑制较预测排异反应更有效。复旦大学附属中山医院肝外科（以下简称“本中心”）的研究提示：肝癌肝移植术后将免疫功能ATP值调整至175-300 ng/ml的安全范围，免疫抑制剂用量最少，肿瘤复发转移风险最低。
ImmuKnow技术与免疫抑制剂药物浓度结合，可更好的指导肝癌肝移植术后临床免疫抑制剂的调整。本中心根据上述方法已指导安全减药数百例次，超过百例患者获益（降低了医疗费用及药物毒性，同时最大限度地降低了复发及感染的风险）。部分患者肝癌复发后，ATP值极低（＜50ng/ml），此时完全停用免疫抑制剂，亦无排斥反应发生，其结果进一步验证了ATP值反应免疫功能的准确性。
2.2 移植后免疫抑制剂的合理使用：患者在肝移植术后会常规接受免疫抑制治疗，其中以钙调磷酸酶抑制剂方案和糖皮质激素方案常见。然而有Meta分析指出含激素的免疫抑制方案是肝移植术后肿瘤复发的独立危险因素。所以，越来越多的临床移植中心开始探索少（无）激素免疫抑制方案的可行性。中国肝移植注册网报道：无激素方案患者，预后优于使用激素方案。然而在其他并发症方面，Liu等在一项329例患者的回顾性研究中指出，无激素治疗组的胆道并发症（P＝0.013）、移植物失功能（P＝0.003）发生比例更高，同时无复发生存率并不优于激素治疗组。因此，少（无）激素方案的适应证、禁忌证、远期生存率等情况仍需要进一步探索。术后予单药抗排斥的受体，应尽可能给予霉酚酸脂治疗，可改善患者预后。
研究显示，以西罗莫司为主的免疫抑制方案可以降低肝癌移植术后复发风险，提高总体生存率。但是最近的一项多中心前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究结果却未能证明西罗莫司可提高5年无复发生存率。进一步分析发现，西罗莫司对于低危复发分险及高龄患者（年龄＞55岁）术后-5年的复发及生存更有益。依维莫司用于肝癌肝移植术后的治疗值得期待。
2.3 肝癌肝移植术后复发的防治：国内许多中心把索拉菲尼作为肝癌肝移植复发之后的抗肿瘤一线方案。本中心通过肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的大鼠模型证实了索拉菲尼防治肿瘤复发、转移的可行性，索拉菲尼与西罗莫司具有协同抗肿瘤作用，索拉菲尼预防肝移植术后肝癌复发的效果仍有待研究。但由于索拉菲尼的不良反应以及疗效的有限性，目前对于其是否应该用于预防性治疗仍有争议。对于超米兰标准的肝癌肝移植受体，预防性系统性化疗的作用仍有争议。新的抗肝癌靶向药物的问世，如伦伐替尼、瑞戈非尼等，对预防肝癌肝移植术后复发转移提供了新的武器。个体化基因检测指导靶向药物选择，实现精准治疗。肝癌的人源肿瘤异种移植模型（PDX）模型可有效预测患者对药物的敏感性，实现个体化治疗、降低副作用。
根据肿瘤的复发转移部位、大小和数量选择不同治疗方式，包括针对肿瘤的局部治疗和针对患者的全身综合治疗。常见的治疗方式包括手术切除、再次肝移植、TACE、射频消融、放疗、化疗以及靶向治疗等，单用或联合治疗能够根除或减少肿瘤负荷，提高患者生存率和生活质量。一项大样本的系统评价分析显示，对于肝癌肝移植术后复发患者，肝切除(包括射频消融治疗)患者术后疗效最佳，其中位生存时间为42个月，其次分别为TACE（11.2个月）、索拉菲尼联合mTOR抑制剂（18个月）、索拉菲尼（12个月）、系统化疗（5.8个月）以及支持治疗（3.3个月）。
目前肿瘤治疗领域的热点肿瘤免疫治疗主要包括肿瘤疫苗、免疫检查点阻断和过继免疫细胞治疗3个领域。肿瘤疫苗需依赖机体激发抗肿瘤免疫，在免疫抑制患者中发挥作用较为困难。免疫检查点阻断治疗主要是针对免疫耐受关键靶点的单克隆抗体，如抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4单克隆抗体和抗程序性死亡受体单克隆抗体。作为肝癌肝移植需要长期服用免疫抑制剂的患者，应用类似的单抗虽然起到了抗肿瘤的作用，但是T细胞的增殖和功能增强势必会增加移植物排斥的发生率。因此，免疫检查点阻断治疗在肝癌肝移植术后复发治疗的使用尚需进一步积累相关研究数据。已有学者用体外大量扩增、活化供肝来源的自然杀伤细胞来治疗肝癌肝移植术后患者，初步研究结果没有发现排斥反应和移植物抗宿主病发生。如何取得免疫抑制和抗肿瘤免疫的平衡是预防肝移植术后肝癌复发的关键。肿瘤免疫治疗为防治肝移植术后肝癌复发提供了的新思路。作为一种创新性技术，免疫细胞治疗在肝癌肝移植的应用价值还需更多的基础和临床研究验证。
来源：《实用器官移植电子杂志》2019年1月第7卷第1期
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