作者：杜震 乔庐东 平浩 陈山
作者单位：
首都医科大学附属北京同仁医院泌尿外科
引用本刊：
杜震，乔庐东，平浩，等. 上尿路结石治疗中合并真菌感染患者的临床特点和治疗策略[J].中华泌尿外科杂志，2020，41（4）：272-276. DOI：10.3760/cma.j.cn112330-20200131-00050.
摘要
目的
探讨上尿路结石治疗中合并真菌感染患者的临床特点、手术时机及抗菌药物的合理应用。
方法
回顾性分析2017年4月至2019年4月北京同仁医院收治的4例在上尿路结石治疗过程中出现真菌感染的患者。例1男性，55岁，既往有糖尿病、高血压病、多次体外碎石史。因发热性尿路感染收入肾内科，抗菌治疗期间发现右输尿管结石，转泌尿外科行输尿管镜碎石术后出现发热及真菌性败血症。例2女性，48岁，既往有糖尿病、高血压病。外院右肾经皮肾镜碎石术后出现尿频、尿急，尿常规检查示白细胞满视野，尿细菌培养为白色假丝酵母菌。口服氟康唑200 mg，每日1次，治疗2周症状消失，尿细菌培养转阴。停用氟康唑后2～4周症状复发并尿细菌培养结果转阳，病情反复迁延1年。我院CT检查示双肾多发小结石，右肾结石为残石或复发无法明确。例3男性，74岁，既往有糖尿病、高血压病、高脂血症、乙状结肠癌根治术后。左侧输尿管软镜钬激光碎石术后出现尿频、尿急、尿痛，尿常规检查示白细胞满视野，尿细菌培养为白色假丝酵母菌，依据药敏口服氟康唑200 mg，每日1次，治疗2周后症状略有缓解但尿细菌培养不转阴，停用氟康唑后症状加重，病情迁延1.5年，CT检查示左肾下盏结石。例4男性，47岁，既往体健。左肾结石术后反复尿频、尿急、尿痛0.5年，尿常规检查示白细胞满视野，尿细菌培养为热带假丝酵母菌，合并左肾铸型结石。
结果
例1患者输尿管镜钬激光碎石术后出现真菌血流感染，予静脉滴注氟康唑200 mg，每日1次，抗真菌治疗后体温正常，出院后1周出现真菌性眼内炎于眼科继续治疗。例2患者一期行双侧输尿管支架管置入引流，同时口服氟康唑200 mg，每日1次，治疗2周后行双侧输尿管软镜碎石术，术后尿路真菌感染治愈。例3患者行左侧输尿管支架管置入引流，同时采用两性霉素B、氟康唑抗真菌治疗，体温正常后行输尿管软镜钬激光碎石术，但术后口服氟康唑200 mg，每日1次，抗真菌治疗仅至术后1周，导致左肾盂内真菌球形成并二次行输尿管软镜手术清除肾盂内真菌球，术后予口服氟康唑200 mg，每日1次，配合氟康唑300 mg肾盂内持续滴注1周，最终治愈。例4患者行经皮肾造瘘引流配合口服氟康唑200 mg，每日1次，2周后行经皮肾镜超声碎石术，术后持续口服氟康唑200 mg，每日1次，至支架管拔除、尿细菌培养转阴，患者治愈。
结论
糖尿病是上尿路结石合并真菌感染的高危因素。对于此类患者如不彻底清除结石，真菌感染难以控制，术后易复发。应在抗真菌治疗的基础上清除结石，术后应持续抗真菌治疗直至尿路支架管拔除后至少2周。真菌血流感染诊断后的1周内应行眼科检查筛查眼内炎，明确有无组织播散，以决定疗程。
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上尿路结石治疗前后合并真菌尿路或血流感染的患者在临床上并不少见[1]，这类患者通常情况复杂，抗菌药物应用混乱，结石与感染互为因果，在抗菌药物选择和手术时机方面均对医生提出挑战[2]。我们回顾性分析2017年4月至2019年4月北京同仁医院收治的4例泌尿系结石治疗过程中合并真菌感染患者的病例资料，探讨此类患者的临床特点、抗菌药物选择、手术时机及术前、术后的注意事项。
病例报告
例1 男性，55岁。2017年4月因发热伴尿痛6 d以尿路感染收入我院肾内科。体温最高39.5℃，外院尿常规白细胞（++），曾用甲硝唑、头孢克洛、磷霉素等抗菌药物治疗效果不佳。入院后予左氧氟沙星0.6 g每日1次静脉滴注抗感染，体温恢复正常。入院后第6天突发右侧肾绞痛，泌尿系CT检查示右侧输尿管结石遂转入泌尿外科。既往有糖尿病、高血压病、多次体外碎石史。尿常规检查阴性，尿细菌培养阴性，遂行输尿管镜钬激光碎石术。术后4 h发热，体温最高39.6℃，经验治疗首先考虑为革兰阴性杆菌，予美罗培南1 g ，每8小时1次静脉滴注。术后第1天仍发热，体温最高38.7℃，血降钙素原0.16 ng/ml，考虑不除外肠球菌感染，加用万古霉素1 000 mg，每12小时1次静脉滴注。术后第2天仍发热，体温39.4℃，外周血细菌培养涂片可见真菌，停用美罗培南和万古霉素，仅给予氟康唑200 mg，每日1次静脉滴注。术后第3天体温恢复正常。血细菌培养结果为白色假丝酵母菌。体温正常3 d改为氟康唑200 mg，每日1次口服，序贯治疗出院。出院后1周患者出现真菌性眼内炎于眼科门诊继续治疗，予两性霉素B玻璃体内注射及全身抗真菌治疗4周后视力恢复。尿路结石及感染随访2.5年无复发。
例2 女性，48岁。2017年6月因右肾经皮肾镜取石术后反复尿频、尿急1年入院。入院前1年因右肾结石于外院行经皮肾镜碎石术，术后反复尿频、尿急，尿常规检查示白细胞满视野，应用广谱抗菌药物治疗无效，尿细菌培养检查为白色假丝酵母菌，依药敏试验结果口服氟康唑200 mg，每日1次，治疗2周症状消失，尿细菌培养转阴，停用氟康唑后2～4周症状复发并尿细菌培养结果转阳，反复迁延1年。既往有糖尿病、高血压病。入院尿常规检查白细胞满视野，尿细菌培养为白色假丝酵母菌。泌尿系CT检查示双肾多发小结石，右肾结石为残石或复发无法明确。口服氟康唑200 mg每日1次，同时局麻下经尿道双侧置入输尿管支架管引流。2周后复查尿常规白细胞22个/HP，尿细菌培养仍为白色假丝酵母菌。遂于全麻下行输尿管软镜钬激光碎石术，充分取净结石。术后患者下尿路症状消失，尿常规检查白细胞转阴，尿细菌培养阴性，随访2.5年无复发。
例3 男性，74岁。2017年8月因左输尿管镜碎石术后反复尿频、尿急、尿痛1.5年入院。入院前1.5年因左肾结石于外院行输尿管软镜钬激光碎石术，术后1周出现发热伴尿频、尿急、尿痛，应用左氧氟沙星治疗3 d后体温正常但下尿路症状缓解不佳，改用头孢曲松钠、头孢哌酮舒巴坦钠等广谱抗菌药物后尿频、尿急、尿痛加重，伴阴茎痛，尿细菌培养为白色假丝酵母菌，依据药敏试验结果口服氟康唑200 mg每日1次，治疗2周后症状略有缓解但尿培养不转阴。停用氟康唑后尿路刺激症状加重，患者自行不规律地间断口服氟康唑治疗，病情迁延1.5年。既往有糖尿病、高血压病、高脂血症、乙状结肠癌根治术史。入院尿常规检查白细胞满视野，尿细菌培养为白色假丝酵母菌。泌尿系CT检查示左肾下盏结石（图1A）。入院后留置左侧输尿管支架管引流，依据药敏结果更换为两性霉素B静脉滴注，因患者胃肠道反应明显改为氟康唑200 mg每日1次静脉滴注。入院后第10天出现寒战、发热，尿细菌培养为粪肠球菌，依药敏加用左氧氟沙星0.6 g，每日1次，静脉滴注，用药第2天体温正常，1周后行输尿管软镜碎石术（患者一般情况差，无法耐受经皮肾镜取石术）。术后继续用氟康唑加左氧氟沙星抗感染治疗1周停药，术后第3天复查尿细菌培养转阴，术后2周拔除输尿管支架管。术后6个月患者下尿路症状一度减轻后又复发，复查泌尿系CT示左肾下盏内真菌球形成（图1B）。全麻下行输尿管软镜手术清除肾盂内真菌球，术后口服氟康唑200 mg每日1次+左氧氟沙星0.5 g每日1次，同时留置输尿管导管接氟康唑300 mg+5%葡萄糖500 ml滴注[压力40 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），速度40 ml/h]，每日1次，1周后拔除输尿管导管，后继续口服氟康唑200 mg每日1次至术后4周，尿细菌培养转阴后停药，随访1.5年未复发。
例4 男性，47岁。2019年4月因左肾结石术后反复尿频、尿急、尿痛0.5年入院。入院前0.5年因左肾结石于外院行“微创手术”治疗，术后尿频、尿急、尿痛迁延不愈，曾静脉或口服多种广谱抗菌药物效果不佳。既往体健。入院尿常规检查白细胞满视野，尿细菌培养为热带假丝酵母菌，泌尿系CT检查示左肾铸型结石并上盏积水。入院后口服氟康唑200 mg每日1次抗真菌治疗1周效果不佳，行经皮肾造瘘引流，并继续口服氟康唑，治疗2周后尿细菌培养转阴，但尿常规检查仍为白细胞满视野。遂于全麻下行经皮肾镜超声碎石术，术后持续口服氟康唑200 mg，每日1次。所有引流管和支架管拔除2周后，复查尿细菌培养转阴，尿常规检查示白细胞＜5个/HP后停药。随访0.5年无复发。
讨论
上尿路结石患者术前膀胱尿细菌培养为真菌者约占细菌培养阳性者的5%，术中结石细菌培养阳性者为真菌的比例更是高达13%[3]。真菌性尿路感染的主要病原体为念珠菌属[4]，亦称假丝酵母菌属，包括白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌等，本组4例的尿细菌培养和血细菌培养结果与之相符。糖尿病、高龄、尿路有创操作、尿路内导管留置及广谱抗菌药物应用等均是真菌性尿路感染的常见诱因。上尿路结石治疗过程中不可避免地会应用各种抗菌药物及留置输尿管支架管等异物，更容易合并尿路真菌感染[4]，本组4例具备以上1种或多种危险因素。
与上尿路结石合并的其他类型细菌感染不同，本组中3例有严重的尿路刺激症状，根据药敏应用抗真菌药物后尿路刺激症状会消失或部分缓解。此类患者处理难点是手术时机选择问题：本组例2口服抗真菌药物有效，但停药后症状很快复发，反复1年，例3往返就诊于当地医院泌尿外科和感染科，口服氟康唑用药史长达1.5年，且仅能部分缓解下尿路症状而尿细菌培养不能转阴，这2例的诊治过程反映的突出问题在于泌尿外科医生因为感染控制不佳不敢进行手术干预，而结石合并真菌感染的特点恰恰在于结石与感染互为因果，不彻底清除结石而单纯进行内科治疗几乎无效，对这类患者取石本身就是清除感染病灶的治疗。本组例2～4均手术取净结石并配合足疗程的内科治疗获得治愈。内外科联合治疗要注意3个要点：①术前充分引流，本组例2、例3术前留置输尿管支架管引流2～4周，例4通过经皮肾穿刺造瘘引流2周，均可以达到降低手术区域细菌负荷，增加手术安全性的目的。②术前充分的内科抗真菌药物治疗，根据尿细菌培养结果选择敏感的抗真菌药物，且应选择经肾排泄的氟康唑、两性霉素B和氟胞嘧啶，由于两性霉素B的肝肾毒性作用较大，所以氟康唑通常作为口服和静脉应用的首选，术前需根据药敏试验结果抗真菌治疗7～14 d[4-5]，但不应盲目的无意义的延长内科治疗时间。③手术方式要根据患者结石情况和身体耐受情况，尽可能选择经皮肾镜超声碎石术以达到最大限度清除结石和真菌团块的目的[6]，还能够更好地保证术中较低的肾盂内压力；如果患者结石特点或全身情况不能耐受经皮肾镜手术，使用软镜治疗时要注意将肾盂内压力控制在30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下[7]，且应最大限度取净结石，才能获得安全和满意的治疗效果。
对于合并真菌感染的上尿路结石患者，术后处理与其他类型患者的不同之处在于无论是经皮肾镜还是输尿管镜手术，在所有尿路装置（如支架管）拔除后仍需抗真菌治疗7～14 d[8]。本组例3于我院第1次取石术后抗真菌治疗仅持续到术后1周，其复发与抗真菌治疗时间不足可能有关，第2次取石术后持续抗真菌治疗至输尿管支架管取出后1个月，患者的下尿路症状消失，实验室检查恢复正常，故我们建议对难治性患者可以个体化治疗，内科治疗可以适当延长至尿常规和尿细菌学检查均正常。
真菌球是由真菌细胞、脱落的肾上皮和尿路上皮细胞组成的混合团块，可源于坏死组织核聚集（乳头坏死）、黏膜碎片、陈旧血凝块和异物或结石碎屑[9]。其治疗要点包括口服抗真菌药物、手术清除、充分引流及抗真菌药物肾盂灌注冲洗[10-12]。研究结果显示，应用两性霉素B尿路冲洗可以取得与氟康唑冲洗同样的疗效，还能避免两性霉素B全身应用的毒性作用[13]。本组例3患者第2次手术后采用了留置输尿管导管持续肾盂冲洗的方法，也获得了很好的疗效。
上尿路结石术后发热的患者，经验性抗菌治疗无效时需考虑真菌血流感染的可能，尤其对于术前有长期多种抗菌药物应用史、合并糖尿病的高危患者。2016年由美国感染病学会更新的念珠菌病临床实践指南推荐对所有非中性粒细胞减少的念珠菌血症患者在诊断后1周内均应行详细的眼科检查[14]。国内念珠菌病专家共识亦提出对所有念珠菌血症患者强烈建议在治疗开始后1周内进行扩瞳眼底镜视网膜检查，并常规进行血细菌培养，以明确念珠菌血症有无播散或念珠菌是否已被清除[15]。眼科检查的目的在于发现眼内炎，推测有无组织播散，决定疗程。本组例1术后出现真菌血流感染，虽然抗真菌药物应用及时，但未常规进行散瞳眼底检查，未及时发现其已有组织播散，是为一个深刻的教训。
总之，上尿路结石治疗中合并真菌感染是比较棘手的临床问题，但并非无据可循。内科治疗必须配合外科治疗去除结石或异物，包括术前充分的引流、合理的抗真菌药物治疗，术中注意肾盂内压力控制，术后持续的抗真菌治疗等措施才能获得一定的疗效。术前没有尿路真菌感染的上尿路结石患者术后发热应考虑真菌血流感染的存在，并且要注意播散性真菌感染的可能。
参考文献（略）
原创声明
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