作者｜首都医科大学密云教学医院 药剂科 宫淑艳
动脉粥样硬化性心血管疾病（ＡＳＣＶＤ）
是 危 害 人类健康，导致人们生活质量下降，甚至死亡的主要疾病。
心血管疾病危险因素包括高血压、吸烟、血脂异常（10年间中国成人血脂异常患病率大幅上涨，治疗率和控制率低）、糖尿病、超重和肥胖、身体活动不足、膳食、空气污染等。以 ＴＣ或 ＬＤＬ－Ｃ 升高为主要特点的血脂异常是 ＡＳＣＶＤ及其不良预后事件的重要独立危险因素。
为预防心血管疾病，尤其是在高危和极高危患者中，及时的启动他汀类药物治疗，使LDL-C 水平应尽可能降低，不设下限。
降低LDL-C水平对于已经接受降脂治疗且LDL-C达平均或低于平均水平的患者是有益的。《2019ESC/EAS血脂异常管理指南》在危险评估模式、一二级预防的 LDL-C 目标值以及新调脂药物的应用等方面进行了更新。对于降脂的治疗目标，重要的是要确保对高危患者的治疗能最大限度地降低LDL-C水平。
目的是将极高风险患者的LDL-C降低50%和绝对LDL-C治疗目标<1.4 mmol/L（<55 mg/dL），高危患者的目标为<1.8 mmol/L（<70 mg/dL）。
新的指南也继续稳固了他汀类药物在降低LDL-C领域不可动摇的地位。他汀是血脂异常药物治疗的基石，推荐中等强度的他汀（每日剂量可降低LDL-C 25%～50%），他汀不耐受或LDL-C水平不达标者应考虑与非他汀类降脂药物联合应用，如依折麦布。
虽然他汀类药物在降血脂、冠心病的一二级预防等方面均有着不可替代的作用，也相对“安全”“高效”，但临床医师在处方他汀类药物以及药师在审核/点评含有他汀类药物的处方时，还是应该详细的了解一下临床常用的他汀类药物。
那么应该重点关注哪些内容呢？
作用机制与种类
他汀类药物：亦称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（ HMG－CoA)还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶HMG－CoA还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面LDL受体，加速血清LDL分解代谢，此外还可抑制VLDL合成。
他汀类能显著降低血清TC、LDL－C和ApoB水平，也能降低血清TG水平和轻度升高HDL－C水平。
常用的有7种：阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀。
药物剂量与服药时间
药物名称
LDL-C降低（30%～50%）所需剂量（mg/d）
常用剂量（mg/d）
最大剂量（mg/d）
服药时间
阿托伐他汀
10*（20）
10
80
一天中任意时间顿服
辛伐他汀
20～40
20
80
晚上 临睡前
洛伐他汀
40
20
80
晚上 临睡前
普伐他汀
40
10～20
40
晚上 临睡前
氟伐他汀
80
40
80
晚上 临睡前
瑞舒伐他汀
5(10)
5～10
20
一天中任意时间顿服
匹伐他汀
2～4
2～4
4
晚上 临睡前
* 从标准剂量起，剂量每增加1倍，LDL-C水平约下降6%。国产血脂康1.2g/d，含洛伐他汀10mg。
不良反应
他汀类药物的副作用不常见，可能有肝酶活性上升、肌炎和横纹肌溶解。
肝酶升高：一般而言，患者服用他汀类药物都是安全有效的，但少部分患者在服用他汀之后，会出现肝脏转氨酶升高。
对于转氨酶轻中度异常的患者，若是本身有活动性肝炎等严重肝病，则不应该使用他汀类药物治疗；对于具备他汀适应症的患者，若没有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高等器质性肝损害证据，应积极充分地使用他汀。服用他汀后，只要患者转氨酶无进行性升高（≥3倍正常上限），应继续服药。
肌肉酸痛：是他汀类药物的常见不良反应之一，依据肌酸激酶（CK）值是否正常又可以分为肌炎和肌痛，如果CK大幅升高，超过正常上限的 10 倍，则可能为横纹肌溶解症，严重的甚至可以危及生命。患者在应用他汀类药物的时候，只要出现了疑似肌肉不适的症状，就应立即停药，及时就医，以免耽误病情。
上市后报道过的不良反应包括过敏反应、血管神经性水肿、大疱疹(包括多形性红斑，Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解)、横纹肌溶解、肌炎、疲劳感、肌腱断裂、致死性或非致死性肝功能衰竭、头晕、抑郁、外周神经病变、胰腺炎及间质性肺病。
他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。
他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。
注意事项
1.肝功能损害患者用药：他汀类药物禁用于失代偿期肝硬化或急性肝衰竭患者。禁用于有活动性肝脏疾病的患者，包括不明原因的肝脏天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平持续升高。
非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代偿性肝硬化均不是他汀治疗的禁忌证。
对于心血管风险高的活动性或慢性肝病患者，尽量选择并非大量经肝脏代谢的药物(如普伐他汀和瑞舒伐他汀)，低剂量使用。
2.禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。
3.哺乳期妇女用药期间应禁止哺乳。
4.肌病/横机溶解风险：偶尔能引起肌病，表现为肌肉痛，触痛或乏力，并伴随肌酸激酶(CK)升高，超过正常上限的 10 倍。肌病有时形成横纹肌溶解，伴或不伴继发于肌红蛋白尿的急性肾衰。血浆中他汀类药物水平很高时肌病的危险增加。
普伐他汀和氟伐他汀内源性肌肉毒性小。因此，对于在使用普伐他汀或氟伐他汀以外的他汀类药物时发生他汀类药物相关性肌病 (除了横纹肌溶解) 的患者，停药后一旦症状消退，可改用普伐他汀或氟伐他汀继续治疗
5.肝功能异常：可能引起天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高。单纯肝酶升高不代表肝损伤。转氨酶＜ 3×ULN 的升高不应视为他汀治疗的禁忌证。如果转氨酶＞ 3×ULN，应停用他汀，待肝酶正常后再考虑继续或换用其他他汀治疗。应用他汀类药物治疗时如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗。
6.肾功能异常：由于阿托伐他汀只有2%左右通过肾脏排泄，其他通过肝脏代谢后从肠道排出，因此，阿托伐他汀对肾功能影响最小。UPTODATE指出，阿托伐他汀和氟伐他汀无需调整剂量，是严重肾损害患者的首选他汀类药物。
对于严重肾脏病[肌酐清除率(CrCl)<30mL/min]患者，假如要使用阿托伐他汀和氟伐他汀以外的其他他汀类药物，都需要根据肾功能情况调整药物剂量。在剩下的5种他汀中，普伐他汀可能比其他他汀类更安全。
联合用药-药物相互作用
联合用药是他汀类药物所致肝损害、肌肉毒性的重要危险因素。临床发生药物相互作用主要与CYP3A4相关。与CYP3A4抑制剂或以CYP3A4为底物的药物同用，是发生他汀类药物相互作用的重要原因，可使他汀类药物血药浓度上升，增加不良反应发生率。
7种他汀类药物因代谢、排泄途径的不同，发生不良药物相互作用的几率也有所不同，临床使用时尤为注意。
1.CYP450 3A4抑制剂
①瑞舒伐他汀是细胞色素P450同工酶的弱底物，参与代谢的主要同工酶是CYP2C9和CYP2C19，而CYP3A4和CYP2D6参与代谢的程度较低，约90%剂量的瑞舒伐他汀以原形通过粪便排泄，10%（其中50%为原形）通过尿液排泄。与CYP4503A4抑制剂合用，无CYP4503A4抑制剂引起的药代动力学变化。
②匹伐他汀：几乎不被细胞色素P450酶代谢，主要在肝、肾、肺、心脏、肌肉中代谢，很少一部分经CYP2C9代谢，代谢物浓度比原形药物浓度低，经粪便排泄（100%）。与CYP4503A4抑制剂合用，很少发生有临床意义的药物相互作用。
③普伐他汀：通过多代谢途径而不需要细胞色素P450酶代谢，通过肝、肾双通道进行清除，胆道排泄约71%，肾脏排泄约20%。与CYP4503A4抑制剂合用，很少发生有临床意义的药物相互作用。
④氟伐他汀：肝脏是氟伐他汀的主要作用部位，也是代谢的主要器官，主要经肝脏CYP2C9（75%）、CYP3A4（20%）及CYP2C8（5%）代谢，胆道是主要排泄途径（95%），约5%经肾脏排泄。与辛伐他汀、阿托伐他汀相比，CYP4503A4抑制剂不会影响其生物利用度，较少发生有临床意义的药物相互作用。
⑤辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀：主要经肝脏CYP3A4代谢，CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素等能提高他汀的血药浓度，提高肌病发生的风险，应避免与其合用。若阿托伐他汀必须与伊曲康唑、克拉霉素同用时，阿托伐他汀剂量不宜超过20mg，谨慎使用。
氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林抑制 CYP3A4 酶。如必须应用抗抑郁药，可选择不抑制 CYP3A4 通路的帕罗西汀或文拉法辛。或者选用不经 CYP3A4 代谢的他汀类（氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀）。
胺碘酮是 CYP3A4 的强抑制剂。服用胺碘酮时，如果必须应用他汀类药物，可首选普伐他汀。若使用辛伐他汀，剂量不要超过10mg。若使用阿托伐他汀等其他他汀，也应减量使用。
2.HIV 蛋白酶抑制剂
HIV 蛋白酶抑制剂如奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦等抑制 CYP3A4 酶，因此可与他汀类发生药物相互作用，尤其是阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀。因此不建议他汀类与蛋白酶抑制剂合用。
对服用 HIV 蛋白酶抑制剂的 HIV 感染者，如果必须进行调脂治疗，可以选择普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀，但应注意剂量调整。若使用阿托伐他汀，建议剂量不宜超过20mg。
利托那韦、沙奎那韦与普伐他汀联用，需调整后者剂量，而奈非那韦与普伐他汀联用时，无需调整剂量。服用奈非那韦的患者，阿托伐他汀的使用剂量不应超过40mg，并建议密切监测。
茚地那韦对 CYP3A4 酶的抑制作用较弱，可与通过 CYP3A4 酶代谢的阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀合用。
3.钙拮抗剂
非二氢吡啶类钙拮抗药地尔硫卓和维拉帕米是 CYP3A4 抑制剂，与辛伐他汀、阿托伐他汀合用时，可使辛伐他汀、阿托伐他汀的血液药浓度增高，增加肌病不良反应发生率。如必须联用时他汀类应减量使用，辛伐他汀日剂量不要超过10mg。
另外，以氨氯地平为代表的二氢吡啶类钙离子拮抗剂也是CYP3A4酶的底物，与辛伐他汀竞争CYP3A4酶，影响他汀类药物的代谢，同时服用氨氯地平的患者，建议一天服用辛伐他汀的量不得超过20mg。
4.华法林
华法林主要由 CYP2C9、CYP3A4 和 CYP1A2 代谢，可能与他汀类药物发生相互作用。因此他汀类药物与华法林联用时，应适时监测患者的国际标准化比值（INR），适当调整药物剂量。
相对来说，氟伐他汀经肝脏CYP2C9（75%）、CYP3A4（20%）及CYP2C8（5%）代谢，与华法林相互作用最大，应避免联用。
5.地高辛
地高辛是 P-糖蛋白抑制剂，可能使他汀类血药浓度升高。且他汀类药物也可能影响地高辛的代谢。两药联用时应注意监测地高辛的血药浓度。
6.环孢素
环孢素与他汀类合用时，不影响环孢素的血药浓度，但环孢素使所有他汀类药物血浆浓度升高，因此他汀类药物应禁用于同时接受环孢素治疗的患者。
7.夫西地酸
阿托伐他汀避免联合夫西地酸。
已报告瑞舒伐他汀和夫西地酸合用出现肌肉相关事件，包括横纹肌溶解，因此不推荐瑞舒伐他汀与夫西地酸合用。
同时服用夫西地酸和辛伐他汀的病人可能要考虑暂时中止辛伐他汀治疗。如果合用不能避免，应对患者进行密切监测。
8.贝特类
他汀类药物可有效降低低密度脂蛋白水平，而贝特类药物可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平。
一般TG≥5.65mmol/L（500mg/dL）启动贝特类治疗，降低甘油三酯的同时，可以预防急性胰腺炎的发生。但两类药物均可致肌病发生，联用可能导致该不良反应叠加，原则上不联合使用。
应禁止吉非贝齐与他汀类联用，因为联用可导致肌病风险大大增加。
非诺贝特与他汀类联合用药时，建议早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物。两种药物均应从小剂量开始，逐渐加量，并定期复查肝功能及血清肌酸激酶 (CK)。
9.烟酸
烟酸与他汀类药物联合时，对骨骼肌造成影响的风险可能增高，7种他汀均可发生药物相互作用，导致横纹肌溶解，不建议联合使用。若必须联用，应注意减量，从小剂量开始。
10.氯吡格雷
阿托伐他汀与氯吡格雷联合，显著提高血小板聚集。有病例报告，阿托伐他汀与氯吡格雷合用，导致肌病和肾功能受损，临床应用时应注意监测。
11.抗酸药
同时给予瑞舒伐他汀和含氢氧化铝镁的抗酸药混悬液如铝镁加混悬液，可使瑞舒伐他汀的血浆浓度降低约50%。如果必须合用，应在服用瑞舒伐他汀2 小时后再给予抗酸药。
12.葡萄柚汁
在服用他汀类药物期间，不要过量食用西柚或西柚汁等西柚制品，其可以延缓他汀类药物代谢，易诱发不良反应。使用辛伐他汀时剂量不宜超过20mg。
他汀类药物是常用的调血脂药物，临床医师处方药品时，一定熟悉各类他汀药的特点，常规用药剂量，最大日剂量，根据患者病情及调脂目标，选择合适的他汀及剂量；熟悉长效他汀及短效他汀的用药时间，做好用药交代。
另外，重要的一点是，应该熟悉他汀类药物相互作用，避免不合理的联合用药；注意联合用药时他汀类药物的剂量，不要超剂量用药，以免增加肌病发生的几率。
药师在审核调配处方或处方点评工作中也应掌握相关知识，做好处方审核与用药交代，发现问题及时反馈给临床医生，提高用药安全，做到合理用药。
