【转移性肾癌综合治疗】术后局部复发肾癌患者二次手术的可行性及预后分析

作者：唐琦  姚林  郝瀚  张崔建  蔡林  李学松  周利群  何志嵩

作者单位：

北京大学第一医院泌尿外科  北京大学泌尿外科研究所  国家泌尿男生殖系肿瘤研究中心

引用本刊：

唐琦，姚林，郝瀚，等. 术后局部复发肾癌患者二次手术的可行性及预后分析[J].中华泌尿外科杂志，2020，41（6）：421-425. DOI：10.3760/cma.j.cn112330-20200511-00374.

摘要

目的  

探讨肾癌根治性肾切除术或肾部分切除术后局部复发病灶切除的可行性及远期预后情况。

方法  

回顾性分析2005年1月至2019年12月北京大学第一医院收治的95例根治性肾切除术或肾部分切除术后局部复发行二次手术治疗肾癌患者的临床病理资料。男74例，女21例，男女比例约为3.5∶1。中位年龄56（14～82）岁。患者总体中位复发时间为25（2～164）个月，其中52例肾部分切除术患者中位复发时间22（3～118）个月，43例根治性肾切除术患者中位复发时间30（2～164）个月，差异无统计学意义（P=0.095）。单一部位复发72例，多部位复发23例。95例中57例于本院接受初次手术治疗。二次手术采用腹腔镜手术22例，开放手术63例；射频消融治疗10例，其中8例为解剖性或功能性孤立肾的肿瘤复发，2例为腹膜后孤立复发病灶。初次手术为肾部分切除术的52例中，二次手术时行根治性肾切除术39例，肾部分切除术5例，射频消融治疗8例。分析不同亚组患者二次手术的肿瘤控制效果及预后情况。

结果  

本研究95例二次手术中位手术时间为148（35～330）min。中位出血量150（20～3 000）ml。术后发生Ⅰ～Ⅱ级并发症8例，包括伤口感染、贫血等，对症治疗后缓解；Ⅲ级并发症1例，为肾部分切除术后血尿，行介入栓塞止血后缓解。95例中位随访时间29（2～113）个月。8例再次出现局部复发，10例发生远处转移；6例死亡，其中5例死于肿瘤进展。二次手术后3年无瘤生存率为85.8%，5年无瘤生存率为53.3%。残留肾脏、肾窝及腹壁复发患者中位无瘤生存时间为78个月，长于肾上腺及淋巴结复发患者的中位无瘤生存时间（49个月，P=0.141）。

结论  

对于术后局部复发的肾癌患者，在充分评估的基础上行二次手术是安全、可行的，可在保证复发病灶完整切除的前提下，使患者获得较好的远期肿瘤控制效果。

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据最新的美国肿瘤登记数据显示，在所有类型肿瘤中肾肿瘤每年新发病例数位于男性第6位和女性第8位^[1]。随着健康体检的日益普及，越来越多早期肾癌被及时发现。手术切除是局限性肾癌的首选治疗方式。根据肿瘤具体情况，可选择肾部分切除术或根治性肾切除术。但无论何种手术方式，均存在术后肿瘤复发的风险。据国内外研究报道，根治性肾切除术和肾部分切除术后局部复发率分别为1%～3%和2.4%^[2-3]。对于除外远处转移的局部复发性肾癌，目前尚无标准的治疗推荐，尤其是手术治疗在局部复发性肾癌病例中的作用仍存在争议。2005年1月至2019年12月北京大学第一医院收治了95例肾癌根治肾切除术和肾部分切除术后局部复发行二次手术的患者，本文回顾性分析这些患者的病例资料，探讨肾癌术后局部复发病例行二次手术的可行性及预后情况。

对象与方法

一、一般资料

本研究95例，男74例，女21例，男女比例约为3.5∶1。中位年龄56（14～82）岁。患者总体中位复发时间为25（2～164）个月，其中52例肾部分切除术患者中位复发时间22（3～118）个月，43例根治性肾切除术患者中位复发时间30（2～164）个月，差异无统计学意义（P=0.095）。单一部位复发72例，多部位复发23例。57例于本院接受初次手术治疗，初次手术资料见表1。57例初次术后肿瘤复发时间与初次手术类型（根治性肾切除术与肾部分切除术：24个月与22个月，P=0.265）、初次手术方式（腹腔镜与开放：22个月与24个月，P=0.669）、初次肿瘤分期（T₁期、T₂期、T₃期：22、24、19个月，P=0.609；其中T₁期与≥T₂期肿瘤中位复发时间分别为24个月与19个月，P=0.433）、肿瘤分级（Furhman 1～4级：24、26、20、15个月，P=0.638）、手术切缘（阴性与阳性：22个月与4个月，P=0.804）均无显著相关性。本院初次手术均严格遵守无瘤原则，腹腔镜手术均使用标本袋装取肿瘤标本，无术中肿瘤破裂情况。

研究对象除外遗传性肾癌和多发肿瘤患者。局部复发定义为残留肾脏、肾窝、腹壁、同侧肾上腺和同侧腹膜后淋巴结等部位的肿瘤复发。所有患者术前均行增强CT或磁共振成像检查证实为肾癌局部复发。通过胸部CT、骨扫描或全身PET-CT等检查除外远处转移。

二、治疗方法

所有患者二次手术前均行多学科会诊评估，若复发病灶可完整切除，则选择二次手术切除。对于部分解剖性或功能性孤立肾、肾功能不全患者，选择性进行复发病灶射频消融治疗，射频消融前均行复发病灶穿刺活检，必要时行术后局部辅助放疗。本组95例中，二次手术采用腹腔镜手术22例，开放手术63例；射频消融治疗10例，其中8例为解剖性或功能性孤立肾的肿瘤复发，2例为腹膜后孤立复发病灶。初次手术为肾部分切除术的52例中，二次手术时行根治性肾切除术39例，肾部分切除术5例，射频消融治疗8例。

对于两次手术均于我院进行的患者，二次手术后由同一病理科医师调阅两次病理切片进行对比评估。术后定期复查并进行电话随访，了解预后情况。患者生存时间定义为自二次手术之日起，到末次随访或患者死亡的时间。

三、统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件处理数据。符合正态分布的数据采用Mean±SD表示；不符合正态分布的数据，采用中位数表示。符合正态分布的连续变量应用Student t检验进行比较，非正态分布连续变量应用Mann-Whitney U检验及Kruskal-Wallis检验。分类变量采用Pearson χ²检验。采用Kaplan-Meier生存分析对患者预后情况进行分析，应用log-rank检验法对比不同组别间的生存差异。应用Cox比例风险模型进行多因素生存分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

本研究95例二次手术均顺利完成，中位手术时间148（35～330）min。中位出血量150（20～3 000）ml。于我院初次行肾部分切除术的40例中，T_1a期30例，T_1b期8例，T_3a期2例；其中29例（72.5%）二次手术后病理检查肿瘤分期升高，13例升级为T_1b期，14例升级为T_3a期，2例升级为T₄期。术后并发症（Clavien分级）为Ⅰ级5例、Ⅱ级3例，包括伤口感染和贫血等，经治疗后好转；Ⅲ级1例，为孤立肾肾部分切除术后复发，再次行肾部分切除术，二次手术后因血尿行选择性动脉栓塞止血。

本组95例中位随访时间29（2～113）个月。末次随访时78例获得随访，随访率82.1%。4例术后病理检查示肿瘤紧邻切缘，行术区辅助放疗。15例术后服用靶向药物治疗。随访过程中，8例再次出现局部复发，10例出现远处转移；6例死亡，其中5例死于肿瘤进展，1例死于急性心肌梗死。二次手术后3年无瘤生存率为85.8%，5年无瘤生存率为53.3%（图1）。残留肾脏、肾窝及腹壁复发患者中位无瘤生存时间为78个月，长于肾上腺及淋巴结复发患者的中位无瘤生存时间49个月，但差异无统计学意义（P=0.141）。

讨论

随着健康体检和影像学检查的日益普及，越来越多的局限性肾癌被早期发现，从而使患者获得局部手术治疗的机会。对于局限性肾癌患者，根据肿瘤具体情况选择肾部分切除术或根治性肾切除术是目前治疗的“金标准”。但无论是肾部分切除术或根治性肾切除术，患者均存在术后肿瘤复发风险。较多国内外文献对肾癌术后复发的危险因素进行了探讨，发现肿瘤局部复发可能跟原发肿瘤分期、分级、特殊病理特征（脉管癌栓、肉瘤样分化）等因素相关^[4-7]。本研究中57例在本院接受初次手术治疗的患者具有完整的临床病理资料，≥T₂期患者的中位复发时间短于T₁期患者（19个月与24个月），但差异无统计学意义，这可能跟病例数相对较少有关。根据指南推荐，T_1a期和T_1b期肿瘤在合适条件下均可选择肾部分切除术^[8-9]，本组患者数据显示根据临床实际情况选择肾部分切除术者与根治性肾切除术者相比，中位复发时间差异无统计学意义（22个月与30个月，P=0.095）。

对于初次术后局部复发的肾癌患者，本中心常规进行多学科会诊，由影像科医生评估复发肿瘤与周边组织关系及可切除性，由放疗科医生评估二次术后辅助治疗选择。本组中4例因复发肿瘤与腰大肌关系紧密，切除肿瘤后予钛夹标记边界，术后行辅助放疗^[10]。部分腹壁复发肿瘤，若切除范围较大，需联合烧伤整形科行同期修补手术。关于二次手术方式，由于初次手术所导致的术区粘连，本中心常采用开放手术方式，可以更好地分离粘连部位，保证手术安全性。对于一些初次行肾部分切除术或根治性肾切除术后孤立性复发的患者，在影像学评估肿瘤周边粘连不严重的情况下，二次手术也可选择腹腔镜手术。本组患者二次手术时选择开放手术63例，腹腔镜手术22例。既往有研究对二次腹腔镜手术的安全性和可靠性进行探讨^[11-12]，研究者认为只要严格遵循既往解剖标志，仍然可以很好地完成手术操作，由于腹腔镜的放大作用，可以进行更加精细的分离操作；并且由于腹腔镜下拥有更多能量器械的选择，可以更有效地控制二次术中出血。但是需要强调的是，由于既往手术粘连，在二次手术建立穿刺通道时需格外小心，避免造成周围脏器损伤。

本组中15例于二次术后服用靶向药物治疗。关于肾癌术后辅助治疗的作用目前仍存在争议，已有多项相关大型临床研究数据报道^[13-15]。目前指南推荐对于Ⅲ期肾癌术后可辅助舒尼替尼治疗，但复发肾癌术后辅助治疗仍缺乏证据支持。本研究结果显示，肾上腺及淋巴结复发患者预后相对较差，肾上腺及淋巴结复发理论上与其他局部复发的肿瘤生物学基础不同，可能预示着更强的肿瘤侵袭性，甚至部分学者不将淋巴结复发作为局部复发^[16]。因此，对于肾上腺及淋巴结复发的患者二次术后选择辅助治疗可能相对获益更大，但仍需进一步研究证实。

关注局部复发肾癌二次手术治疗的国内外文献均较少见。2005年Sandhu等^[3]报道了16例行手术治疗的根治性肾切除术后复发病例，其中14例可完成复发病灶切除，但其中仅8例术后病理为切缘阴性；中位随访时间1.0（0.25～6.50）年，5例无肿瘤进展，4例出现再次局部复发，5例出现远处转移。该研究结果显示二次手术的切缘情况与肿瘤预后有显著相关性。Herout等^[17]的研究结果显示，54例根治性肾切除术后接受二次手术治疗的患者中位肿瘤复发时间为36个月，二次手术后总体中位生存时间为79个月，5年总体生存率为60%，10年总体生存率为32%；预后分析显示，初次手术至复发时间（＜2年与≥2年）跟二次术后的总体生存时间有显著相关性。以上两项研究关注的均为根治性肾切除术后复发病例，而近年来随着肾部分切除术比例的逐步增大，临床工作中也见到越来越多的肾部分术后复发病例，但是相关研究报道更少见。国内陈东等^[2]较早报道了肾部分切除术后复发的相关研究，在508例行肾部分切除术的肾癌患者中，仅3例出现局部复发，其中2例接受根治性肾切除术，但该研究并未对此2例患者的预后情况进行介绍。本组中52例在初次手术时接受肾部分切除术，对于无强烈保留肾脏指征的患者，我们推荐复发后二次手术时行根治性肾切除术，以达到最佳的肿瘤控制。本研究中40例首次于我院行肾部分切除术的患者中，29例（72.5%）二次手术后病理提示肿瘤分期升高，证实了二次手术时行根治性切除术的必要性。对于部分具有较强保留肾功能需求的患者，可以有选择地进行二次肾部分切除术或射频消融治疗。

本组患者接受复发肿瘤切除后获得了较好的肿瘤控制结果，首先，与本组中初次肾部分切除术比例较高有关，对于肾部分切除术后复发病例及时行根治性肾切除术，可以获得较好的远期肿瘤控制。其次，对于所有复发患者术前进行多学科会诊讨论，综合判断肿瘤完整切除可能性及后续辅助治疗方案，严格筛选适合二次手术的患者，并通过综合治疗手段保证肿瘤长期控制。近期发表的一项研究通过对复发肿瘤特征进行分类来预测远期预后情况，多病灶复发患者预后显著差于单一复发病灶患者（包括残留肾脏、肾窝、肾上腺或淋巴结等部位单一复发）^[18]。因此尽早发现肿瘤复发情况，及时进行后续治疗是保证远期预后的关键因素。在临床工作中我们除了强调原发肿瘤的早诊断、早治疗，也应该在初次手术后的随访过程中强调对肿瘤进展的早发现、早治疗，这也对患者术后的精细化管理提出了更高的要求。

本研究仍存在一些不足之处。首先，由于是单中心回顾性研究，研究方式本身会带来患者选择性偏倚等问题。其次，对于初次手术于外院进行的患者，无法获得准确的初次手术病理资料，这对于后续复发及预后相关因素分析造成影响。再次，患者复发病灶切除术后，并无统一的辅助治疗策略，部分患者采用辅助靶向药物治疗或放疗，这可能会对预后分析结果产生影响。

手术治疗是局限性肾癌的首选治疗方式，绝大部分患者可以在术后获得远期生存。但无论是根治性肾切除术还是肾部分切除术后均存在一定局部复发风险。关于肿瘤复发后的治疗方式，目前临床工作中尚无定论。本研究结果显示，对于复发肿瘤早期发现、及时治疗，在充分评估的基础上行二次手术是安全和可行的，可在保证复发病灶完整切除的前提下，使患者获得较好的远期肿瘤控制效果。

参考文献（略）